發(fā)布日期：2018-06-22
2016 年全球胰島素給藥設備市場為 115.4 億美元， 2021 年可達 178.5 億美元。人工胰腺系統(tǒng)在血糖控制和并發(fā)癥防治上大大優(yōu)于傳統(tǒng)的胰島素皮下注射和胰島素泵。
一、人工胰腺發(fā)展史
在上世紀70年代，提出了人工胰腺系統(tǒng)的概念——采用電子機械的方法來替代胰腺內分泌的功能。
對于糖尿病患者，尤其是沒有太多時間和精力來關注自身血糖水平的年輕患者來說，毫無疑問這正是夢寐以求的。但概念的提出并沒有迅速取得技術上的突破，直到“雙C系統(tǒng)”的誕生。
“雙C系統(tǒng)”是指由持續(xù)血糖監(jiān)測儀（Continuous glucose monitors system,CGMS）、持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion,CSII）構成的系統(tǒng)。
1.持續(xù)皮下胰島素輸注
持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)，也就是常說的“胰島素泵”，誕生于80年代，有了胰島素泵，糖尿病患者再也不用每天給自己扎好幾針了。
美國專利申請US2009/0177147A1披露一種胰島素泵，包括輸液管、泵以及經由魯爾接口連接的針頭，這也是胰島素泵的常規(guī)組成，針頭通常被埋入皮下組織幾毫米處，按照人體需要的劑量將胰島素持續(xù)地推注到使用者的皮下，保持全天血糖穩(wěn)定。
胰島素泵一次刺入，長久使用，這顯然比每天扎幾針人性化多了，但事實上，單獨使用胰島素泵還不能解決過量注射等問題。
2.持續(xù)血糖監(jiān)測儀
到上世紀90年代末，出現(xiàn)了持續(xù)血糖監(jiān)測儀，顧名思義，它能夠連續(xù)不斷地監(jiān)測血糖水平。
這種小盒子一樣的監(jiān)測器，通過傳感器以體內或體外感測的方式獲得血糖數(shù)據(jù)，再通過藍牙、wifi向外輸出。專利文件US2014/0118138A1披露了相關技術。
3.人工胰腺系統(tǒng)
通過上面CGMS和CSII組成的雙C系統(tǒng)，我們既能知道血糖高不高，又能持續(xù)給患者注射胰島素，還差什么？
就差一個控制環(huán)節(jié)，血糖高得多的時候多注射，血糖高得少的時候少注射，不高的時候不注射。特別是夜里，沒有人監(jiān)控血糖水平的時候，有了控制環(huán)節(jié)就能自動調節(jié)胰島素的注射速率，這就跟人體內胰腺的功能非常相似了！
所以說，人工胰腺系統(tǒng)的主要部分除了上面的“雙C系統(tǒng)”外，還包括一個控制系統(tǒng)。行業(yè)龍頭美敦力在專利文件CN10543395A中記載了這樣的系統(tǒng)。
2016年，美敦力公司的MiniMed 670G通過FDA批準，2017年6月，美敦力在美國推出MiniMed 670G“人工胰腺”，該新產品可自動跟蹤和調節(jié)糖尿病患者的血糖水平。美敦力公司在專利文獻CN106133731A中披露了MiniMed670G的技術內容，設備包括圖中能夠固定在患者腰間的持續(xù)皮下胰島素輸注設備，另一個固定在腰部皮膚上或皮膚下的是持續(xù)血糖監(jiān)測儀。
兩者之間的聯(lián)系靠著重要的胰島素輸送算法，通過計算能夠接收CGMS回報的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，計算并實時自動調節(jié)胰島素輸注速率，進而保證系統(tǒng)能夠更為準確地替代胰腺內分泌的功能，這是質的飛躍！
人工胰腺系統(tǒng)大大優(yōu)于傳統(tǒng)的胰島素皮下注射和胰島素泵，不僅能更好地控制血糖水平，也能更好地控制低血糖和腎臟病變等急慢性并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在減少低血糖事件發(fā)生上。
二、人工胰腺潛在市場競爭者盤點
1.Beta Bionics
Beta Bionics是一家初創(chuàng)公司，由美國波士頓大學生物醫(yī)學工程師Ed Damiano創(chuàng)建。公司正在推動其打造的世界首款仿生學人工胰腺設備iLet的監(jiān)管審批。依照開發(fā)計劃，將使用iLet來遞送胰島素和達格胰高血糖素（dasiglucagon）?；谶@種雙重激素作用，加上兩種藥物給藥劑量的優(yōu)化算法，iLet將能夠為糖尿病患者提供人工仿生模擬的正常胰腺功能。
公司人工仿生胰腺備受資本青睞，公司創(chuàng)立之初便，已經吸引到了Eli Lilly和Novo Nordisk的注資和眾籌注資籌集資金500萬美元，2018年年初公司融資2500萬美元，將更加有力推動公司的人工胰腺開發(fā)計劃。2017年6月，iLet設備已經取得了正面的2a期臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)支持進一步開啟關鍵臨床試驗。
2.Bigfoot Biomedical
糖尿病管理設備研發(fā)制造商Bigfoot Biomedical2017年末宣布完成了3700萬美元的B輪融資，領投方為Janus Henderson Investors和Quadrant Capital Advisors，參投方為Visionnaire Ventures、Senvest Capital、Senvest Management。到目前為止，該公司總共獲得了8785萬美元的投資。獲得這項投資后，Bigfoot一方面將進行AI驅動的胰島素輸送系統(tǒng)測試，讓系統(tǒng)更加穩(wěn)定以及檢測更多健康數(shù)據(jù)。另一方面，Bigfoot將研發(fā)針對更多種類糖尿病的注射裝置，預計在2018年完成研發(fā)試驗。
這家生物公司生產的產品是一款叫做 InPen 的胰島素注射設備，主要針對1型糖尿病。而這款注射設備最大的亮點就是可穿戴，并且實時監(jiān)控患者的血糖水平，一旦出現(xiàn)高血糖就可自動輸送胰島素。它還能與智能手機相連，使用者下載配套APP就可以在手機上隨時關注自身的血糖水平。
2016年，F(xiàn)DA批準了InPen，并且納入了醫(yī)保計劃。有醫(yī)保的患者花費50美元可購買這款胰島素注射裝置，而沒有醫(yī)保的患者需要549美元。下載相關APP就可以追蹤血糖水平、胰島素注射量等信息，內置不可充電的鋰電池，可使用一年。
3.Cambridge
劍橋大學教授Roman Hovorka表示，1型糖尿病是一種非常不同的疾病，對胰島素的需求量每天都會有很大變化，患者也無法知道他們需要什么劑量。目前，他的研究小組正在致力于開發(fā)一種算法，該算法能夠準確地預測特定患者的胰島素需求。
用計算機代替人類可以使患者更好地控制血糖水平，并在長期內減少并發(fā)癥。一家法國公司Cellnovo已經證實，一種可無線監(jiān)測血糖水平但仍需患者選擇胰島素量的部分自動化系統(tǒng)，可使達到危及生命的低血糖水平的幾率降低39%。該公司目前正與帝國學院、DigeleloopCul財團和Horizon2020計劃合作開發(fā)一種全自動人工胰腺。
4.Insulet
Insulet Corporation(NASDAQ:PODD)創(chuàng)立于2000年，總部位于美國馬薩諸塞州Billerica，全職雇員647人，是一家醫(yī)療器械供應商，在美國開發(fā)、制造和銷售用于胰島素依賴性糖尿病患者的胰島素輸注系統(tǒng)。
Insulet正在開發(fā)Omnipod Horizon混合閉環(huán)系統(tǒng)，并于二月份從設備的第一次可行性研究中汲取數(shù)據(jù)。來自試驗的數(shù)據(jù)表明，該裝置的胰島素控制算法符合安全要求，能夠在低血糖事件發(fā)生的情況下表現(xiàn)良好。
總部位于馬薩諸塞州比爾里卡的公司在36小時的研究中招募了24名1型糖尿病患者?？尚行栽囼炇褂肐nsulet的Omnipod，Dexcom連續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀和Insulet的個性化模型預測控制算法的修改版本。
Insulet報告，與研究前的范圍相比，最開始的研究就是為了證明安全性，確保由該控制系統(tǒng)輸注的胰島素不會引起低血糖，可以降低10倍的低血糖時間，使用該系統(tǒng)的糖友在測試過程中從之前每天平均78分鐘的低血糖（小于3.9mmol/L）持續(xù)時間降低到了7分鐘。該系統(tǒng)在夜間的工作情況也很好，這些糖友的平均血糖均值為7.6 mmol/L。參與測試的糖友在整個測試過程中有69%的血糖在范圍內，其中夜間血糖控制達標率高達90%。
2016年，Insulet首次與糖尿病開發(fā)商Mode Automated Glucose Control達成協(xié)議，開發(fā)基于OmniPod的人造胰腺。該協(xié)議將AGC算法整合到OmniPod葡萄糖管理系統(tǒng)中。Insulet醫(yī)療總監(jiān)Howard Zisser博士，F(xiàn)rancis Doyle和加州大學圣巴巴拉分校的eval Dassau共同開發(fā)的算法正在使用OmniPod原型和Dexcom連續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀進行可行性試驗。
5.Cellnovo
Cellnovo，第一個生產胰島素持續(xù)微量泵醫(yī)療技術公司，已宣布了即將開展一項新的臨床研究，以確保其人工胰腺系統(tǒng)符合歐盟的法規(guī)。
Cellnovo目前正在歐洲與其法國合作伙伴Diabeloop共同開發(fā)這種人工胰腺系統(tǒng)。Cellnovo在美國還與TypeZero合作類似的人工胰腺項目。
2016年9月，Cellnovo募集資金，以加速歐洲人工胰腺系統(tǒng)完成：一個集所有功能于一身的持續(xù)泵，自動從連續(xù)血糖監(jiān)測設備中詮釋數(shù)據(jù)，并實時提供相應的胰島素。在成功的融資操作后，Cellnovo在第一個臨床研究中獲得了良好的結果，其中涉及36名患者測試系統(tǒng)的原型，將泵與Diabeloop算法配對。
在得到這些研究結果后，Cellnovo在第二次試驗之前會將第一臺藍牙泵交付Diabeloop使用。接下來的研究將加大樣本量，包括60例患者，這將部分決定人工胰腺是否可以獲得CE標志，CE標志是在歐盟規(guī)則下人工胰腺系統(tǒng)質量和功效的保證。
預計Cellnovo和Diabeloop合作開發(fā)的人工胰腺系統(tǒng)2018年在歐洲可實現(xiàn)商業(yè)化。
6.Admetsys
位于波士頓的創(chuàng)業(yè)公司Admetsys開發(fā)了一款專門針對醫(yī)院和外科手術的人工胰腺，該公司表示，該設備可以幫助糖友管理住院期間的血糖水平，并且節(jié)省出護士20%的時間。
雖然還處于初級階段，但是該公司已經對該裝置進行了三次臨床試驗，并在馬薩諸塞州醫(yī)療器械開發(fā)中心舉辦的全球醫(yī)療創(chuàng)新比賽中獲得了勝利。
該公司的人造胰腺系統(tǒng)專門設計用于通過控制血糖來改善糖友的住院治療效果，并通過注入平衡胰島素和右旋糖藥物來保護糖友免于低血糖。該公司表示，該系統(tǒng)實時監(jiān)測血糖水平，并創(chuàng)建了糖友代謝的計算模型，以提供個人優(yōu)化的治療。
Admetsys在2016年1月與Hospira簽署了合作協(xié)議，將其50％的葡萄糖注射液和Ansyr II聚丙烯注射器系統(tǒng)作為其人造胰腺平臺的一部分。
7.Type zero/Tandem Diabetes Care
2016年7月，Tandem Diabetes Care于Type Zero科技簽署了許可協(xié)議，將Type Zero的人工胰腺整合到Tandem的下一代胰島素泵中。
Type Zero的人工胰腺試用的是弗吉尼亞大學研發(fā)的算法，該公司表示已經在28項臨床研究中使用，包括了超過475名參與者。這項組合技術里整合了來自Tandem的胰島素泵，德康G5傳感器和TypeZero的混合閉環(huán)算法。
作為協(xié)議的一部分，閉環(huán)實驗將在2016年末開始，以Tandem的胰島素泵作為研究樣本，并得到了來自美國國家衛(wèi)生研究院的資助。
2015年1月，弗吉尼亞大學醫(yī)學院（UVA）開發(fā)了一種裝置，可以自動檢測并且調節(jié)1型糖友的血糖水平，并且已經進行了兩項臨床研究。UVA希望通過長期的臨床試驗可以幫助他們盡快通過FDA的認證。
8.Defymed/Semma Therapeutics
法國生物技術開發(fā)商Defymed正在采取生物方法來解決其Mailpan生物人造胰腺的問題。Mailpan設備被設計成植入腹部，采取包含胰島素分泌細胞的小袋的形狀，以恢復糖尿病患者正常和連續(xù)的胰島素產生。
該設備旨在將胰島素分泌細胞包封在不可滲透免疫系統(tǒng)的膜之間，但可滲透氧，營養(yǎng)，葡萄糖和胰島素轉移。
Defymed說，如果成功，治療可以提供胰島素分泌細胞的無限來源，這將消除對免疫抑制治療的需要，并允許糖友不再需要接受重復胰島素注射。
2016年年底，該公司表示，與美國生物技術公司Semma Therapeutics簽署了協(xié)作協(xié)議，以支持生物人造胰腺持續(xù)開發(fā)以治療1型糖尿病。 Defymed說，合作協(xié)議旨在實現(xiàn)Defymed的Mailpan生物人造胰腺與Semma干細胞衍生的分化胰島素分泌細胞的臨床前驗證。于2016年7月Defymed與初級糖尿病研究基金會建立合作伙伴關系，以資助其Mailpan生物人造胰腺的研究。該公司表示，該支持將有助于推進人類臨床試驗，其下一個項目估計需要長達24個月才能收集有關設備免疫保護性能的數(shù)據(jù)，并確認以前收集的功能和安全數(shù)據(jù)。
9.Animas
強生Animas子公司在2013年測試其第一代閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)時，似乎有些超前，但該公司自那以后還沒有更新設備。
據(jù)報道，該公司正在開發(fā)一種內置高低血糖最小化算法的Animas泵，在開發(fā)初期似乎超過了競爭對手美敦力，并對該設備進行了2次可行性研究。
但是之后Animas項目就擱置了，在去年早些時候Johnson & Johnson’s Animas據(jù)說正在考慮糖尿病業(yè)務的戰(zhàn)略選擇，包括LifeScan，Calibra Medical和Animas品牌。
“戰(zhàn)略選擇可能包括組建經營伙伴關系，合資企業(yè)或戰(zhàn)略聯(lián)盟，出售企業(yè)或其他替代方案，分離或合并。”醫(yī)療保健集團在1月底報告其第四季度和全年收入時表示。“將評估所有期權，以確定推動未來增長和股東價值最大化的最佳機會。不能保證這一過程將導致任何交易或其他任何戰(zhàn)略替代品。”
10.華晶科技
臺灣掛牌的華晶科技(3059)主要涉足醫(yī)療影像解決方案，但同時它也是人工胰臟相關產品的研發(fā)制造廠之一。華晶科技投入人工胰臟相關產品設計與軟件研發(fā)，包含產品微型化設計、無線通信、精密控制、高可靠性系統(tǒng)設計、最高規(guī)格的醫(yī)療產品開發(fā)程序、最高難度醫(yī)療軟件開發(fā)、精準的產品生產制造，于2017年底研發(fā)完成，目前已進入臨床實驗的醫(yī)療驗證階段。
2008年華晶科技跨足醫(yī)療產品領域，經過長達三年的研發(fā)階段，獲得國際一線大廠高階血糖機ODM訂單，并于2011年底開始量產出貨。然而，糖尿病患者必須每天皮下注射一次到四次的胰島素，病患需隨身自備酒精棉球和學會注射技巧，尤其是尖銳的針頭扎入皮肉的錐心之痛，讓許多需要胰島素注射的病患遲遲不愿意接受胰島素注射，造成嚴重而且不可回復的慢性并發(fā)癥。有鑒于此，醫(yī)療廠商開始研究如何解決此問題，華晶科技于2012年接受國際知名醫(yī)療大廠委托，進行人工胰臟相關產品設計與軟件研發(fā)與制造，期盼能提供糖尿病患者一個更良好的生活質量，并預計于2018年下半年量產。
這項新產品可以持續(xù)監(jiān)測血糖，結合智慧醫(yī)療及時給予病患適時適量的胰島素注射，取代了患者需自行注射的傳統(tǒng)方式，對血糖的穩(wěn)定達到前所未有的平衡，未來將會有越來越多的患者使用這類產品。華晶科技所研發(fā)的人工胰臟相關產品，屬于侵入式醫(yī)療器材等級(Class II b)，為技術難度極高的醫(yī)療器材，硬件和軟件設計開發(fā)需遵循嚴格的醫(yī)療安全規(guī)范。華晶科技經過多年耕耘，醫(yī)療電子產品研發(fā)設計、驗證、生產、質量控管、流程管理及文件化管理，皆符合醫(yī)療產業(yè)高規(guī)格認證需求，深根醫(yī)療電子產業(yè)已有豐碩成果，未來預計將持續(xù)投入醫(yī)療相關技術和產品的研發(fā)。
三、總結
著眼在胰島素給藥自動化和精準化上，臨床醫(yī)學門檻較高，在歐美需要通過嚴格的監(jiān)管審批流程，拿到FDA、CE證?？梢钥闯?，已經有給藥設備產品的傳統(tǒng)制藥及醫(yī)療器械公司、有創(chuàng)新給藥設備的新興公司和只開發(fā)算法系統(tǒng)的創(chuàng)業(yè)公司都各有切入，它們之前也在尋求組隊合作，但有一點是肯定的傳統(tǒng)巨頭之間競爭激烈，在給藥設備上有排他性。據(jù)相關研究機構數(shù)據(jù)稱，全球胰島素給藥設備市場2016年為115.4億美元，2021年可達178.5億美元。
來源：火石研究院
