發(fā)布日期：2018-06-07
日前，一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最新成果在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上。該研究由杜克大學(xué)講席教授閻海主導(dǎo)，杜克大學(xué)及約翰霍普金斯大學(xué)研究人員共同完成。
該研究首次發(fā)現(xiàn)了兩種新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子分型，從而完成了TERTpWT-IDHWT（TERT啟動(dòng)子野生型-IDH野生型）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因譜的繪制。該突破性發(fā)現(xiàn)有望開發(fā)針對(duì)致死性腦腫瘤的靶向療法，令更多患者受益。
圖：成人彌漫性膠質(zhì)瘤整體分子分型中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新基因亞型
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人最常見且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于15個(gè)月。對(duì)其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療水平、改善預(yù)后提供了重要的支撐。
作為腦膠質(zhì)瘤分子分型研究的開拓者，閻海教授于2008年首次發(fā)現(xiàn)了異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因突變?cè)谀X膠質(zhì)瘤中的重要作用；2013年，他又發(fā)現(xiàn)端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變是多種常見腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，可作為腦膠質(zhì)瘤分子分型的又一重要依據(jù)。后續(xù)研究顯示， IDH基因的突變和TERT啟動(dòng)子的突變可對(duì)大約80%的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分子分型。
為此， 2014年底，閻海教授受世界衛(wèi)生組織邀請(qǐng)，參與編寫新版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》指南，引入IDH1/2等腦腫瘤分子分型標(biāo)準(zhǔn)，這是人類歷史上第一次將分子分型納入診斷金標(biāo)準(zhǔn)。
然而，仍有20%的膠質(zhì)瘤患者無TERT啟動(dòng)子和IDH基因突變，而這類患者通常預(yù)后最差，這部分腫瘤被命名為TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，沒有成熟的遺傳生物標(biāo)記物，也就無法通過客觀的生物標(biāo)記物進(jìn)行分型。
在2018年發(fā)表的最新研究中，閻海教授及其合作者首次通過全基因組測(cè)序繪制了TERTpWT-IDHWT的基因譜。
圖：TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤體細(xì)胞編碼改變的突變圖譜
研究者發(fā)現(xiàn)，TERTpWT-IDHWT腫瘤實(shí)際上由端粒維持相關(guān)的兩個(gè)亞群組成，即SMARCAL1的失活突變導(dǎo)致的端粒延長(zhǎng)，和TERT上游染色體重排導(dǎo)致的端粒激活。根據(jù)這兩種新發(fā)現(xiàn)的端粒維持相關(guān)的機(jī)制，可以將TERTpWT-IDHWT腫瘤分為兩個(gè)分子亞型。即TERT結(jié)構(gòu)重排導(dǎo)致的端粒酶陽性亞型（IDHWT -TERTSV）和ATRX或SMARCAL1突變導(dǎo)致的ALT陽性亞型（IDHWT -ALT）。
圖：在TERTpWT-IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中SMARCAL1和ATRX的失活性突變以及TERT上游的重排十分常見，并且與不同的端粒維持機(jī)制有關(guān)
該項(xiàng)研究繼IDH突變和TERT啟動(dòng)子突變后，基本完成了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因圖譜的繪制，基于這一發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子分型有望進(jìn)行更新。
更重要的是，研究者在較年輕的TERTpWT -IDHWT膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成年患者中發(fā)現(xiàn)，BRAF基因存在高頻突變，這為BRAF V600E/MEK的靶向藥物的使用提供了依據(jù)。
閻海教授表示：“腫瘤細(xì)胞的逃逸與生存對(duì)于藥物研發(fā)可能具有非常重要的意義。尋求這些腫瘤細(xì)胞永生的機(jī)制非常重要，但非常不易。當(dāng)癌癥細(xì)胞被鎖定時(shí)，癌細(xì)胞往往會(huì)狡猾的進(jìn)行偽裝和變換，因此了解多樣的基因通路，可以幫助找到對(duì)付這種逃逸的辦法。”
參考資料：
[1]. Diplas B H， He X， Brosnan-Cashman J A， et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications， 2018， 9(1)： 2087.
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
