發(fā)布日期：2018-06-06
2018年4月11日，美國FDA 批準(zhǔn)了IDx公司IDx-DR糖尿病視網(wǎng)膜病（以下簡稱“糖網(wǎng)”）篩查軟件，該軟件基于眼底照片檢測成年糖尿病患者糖網(wǎng)癥狀的嚴(yán)重程度，并提供是否需要轉(zhuǎn)診的檢查建議。這是美國FDA批準(zhǔn)的第一款采用新一代人工智能技術(shù)的糖網(wǎng)篩查軟件產(chǎn)品，了解其審評審批過程有助于進一步促進我國相關(guān)監(jiān)管工作的開展。
一、產(chǎn)品概述
IDx-DR軟件預(yù)期與拓普康NW400眼底照相機聯(lián)合使用，由基層醫(yī)院非眼科專業(yè)的醫(yī)護人員操作，用于自動檢測成年糖尿病患者糖網(wǎng)癥狀的嚴(yán)重程度，若高于輕度則需轉(zhuǎn)診。IDx-DR軟件部署在云端，基層醫(yī)護人員采集成年糖尿病患者分別以視盤、黃斑為中心的雙眼眼底照片后上傳至該軟件，若眼底照片圖像質(zhì)量符合要求則軟件給出分析結(jié)果：
?。?）檢測到高于輕度的糖網(wǎng)癥狀，請轉(zhuǎn)診專業(yè)眼科醫(yī)生；
（2）未檢測到高于輕度的糖網(wǎng)癥狀，請于12個月內(nèi)再次檢查。
IDx-DR軟件的禁忌癥包括：（1）持續(xù)性視力喪失、視物模糊、飛蚊癥；（2）曾被診斷為黃斑水腫、嚴(yán)重的非增生性視網(wǎng)膜病變、增生性視網(wǎng)膜病變、放射性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞；（3）接受過激光治療、手術(shù)治療或者眼內(nèi)注射；（4）妊娠期糖尿病患者，其糖網(wǎng)癥狀發(fā)展快，遵照軟件建議可能延誤治療，故IDx-DR軟件不適用于快速發(fā)展的糖網(wǎng)。
二、產(chǎn)品上市過程
IDx-DR軟件獲得了美國FDA規(guī)定的突破性產(chǎn)品（breakthrough）資格。突破性產(chǎn)品必須能夠為致命或不可逆轉(zhuǎn)惡性疾病提供更為有效的診斷或治療，并具有以下特點之一：采用突破性新技術(shù)，沒有替代產(chǎn)品上市，優(yōu)于現(xiàn)有診療手段，符合患者最大利益。類似于我國創(chuàng)新特別審批通道，美國FDA可以提前介入突破性產(chǎn)品申報過程，與制造商進行充分的溝通交流并給與指導(dǎo)，從而加快產(chǎn)品上市進程。
IDx-DR軟件通過重新分類（denovo）路徑上市。無實質(zhì)等同產(chǎn)品上市的全新產(chǎn)品在美國原則上作為三類器械管理，需要通過上市前批準(zhǔn)（PMA）路徑上市。但對于非生命支持或非顯著影響患者安全的中低風(fēng)險產(chǎn)品，可以通過重新分類（denovo）路徑上市，并根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險水平重新分類為二類或一類。IDx-DR軟件用于輕度糖網(wǎng)篩查，尚達不到最高風(fēng)險，故作為二類器械管理。
美國FDA審評過程中主要關(guān)注的風(fēng)險有假陽性（導(dǎo)致后續(xù)不必要的醫(yī)學(xué)干預(yù)）、假陰性（導(dǎo)致診療延遲）和操作失效（眼底照片圖像質(zhì)量不符合要求）。風(fēng)險控制措施包括軟件驗證與確認(rèn)、臨床研究、培訓(xùn)、人因確認(rèn)測試、說明書、變更控制等。
軟件驗證與確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括技術(shù)參數(shù)（含算法）完整描述、眼底照片采集設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求、網(wǎng)絡(luò)安全能力要求、操作失效控制措施等資料。
臨床研究應(yīng)當(dāng)在預(yù)期使用場景下開展，評價指標(biāo)為敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，同一患者的多個樣本應(yīng)保證統(tǒng)計獨立性，統(tǒng)計分析應(yīng)給出每個評價指標(biāo)的置信區(qū)間，應(yīng)當(dāng)評估用戶和采集設(shè)備的變異性。
用戶培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)明確合格眼底照片獲取和處理的要求，并開展人因確認(rèn)測試以證明用戶培訓(xùn)的效果。說明書應(yīng)當(dāng)包括以下信息：合格眼底照片采集操作指南，軟件輸入輸出信息，眼底照片采集影響因素的警告，結(jié)果解讀的警告（含禁忌癥等），臨床性能總結(jié)（含研究結(jié)果及置信區(qū)間、患者人口學(xué)特征、臨床使用環(huán)境等）。
美國FDA要求企業(yè)自行制定導(dǎo)致產(chǎn)品重大變更（即影響產(chǎn)品安全有效性）的技術(shù)規(guī)格特征。這表明美國FDA對于深度學(xué)習(xí)為代表的新一代人工智能技術(shù)的變更控制尚未形成統(tǒng)一要求，根源在于“黑箱”模型的可解釋性較差。
三、產(chǎn)品臨床研究
FDA網(wǎng)站顯示，IDx公司針對IDx-DR軟件于2017年在美國開展了一項多中心非隨機橫斷面觀察性臨床研究，用于產(chǎn)品在美國的注冊申報。該研究共納入10家基層臨床機構(gòu)，入組900名22歲以上男女糖尿病患者。與專業(yè)眼科醫(yī)生給出的“金標(biāo)準(zhǔn)”相比，IDx-DR軟件自動檢測結(jié)果的敏感性為87.4%，特異性為89.5%。
在此之前，IDx公司還于2012年至2014年在美國開展了一項多中心隨機對照前瞻性臨床研究，用于比較IDx-DR軟件與眼科專家區(qū)分輕度及以下和中重度糖網(wǎng)的能力。該研究共納入5家臨床機構(gòu)，入組600名18歲以上男女糖尿病患者。
此外，IDx公司近年來還在荷蘭開展了一項臨床研究工作，共入組1415名患者，糖網(wǎng)嚴(yán)重程度采用歐盟臨床判定準(zhǔn)則，用于產(chǎn)品在歐盟的注冊申報。
四、參考借鑒意義
IDx-DR軟件的上市過程體現(xiàn)了美國FDA對于以深度學(xué)習(xí)為代表的新一代人工智能技術(shù)的監(jiān)管思路：以臨床需要為導(dǎo)向，秉持風(fēng)險控制原則，促進產(chǎn)品和技術(shù)創(chuàng)新。IDx-DR軟件預(yù)期供基層醫(yī)療機構(gòu)非眼科專業(yè)的醫(yī)護人員使用，能夠有效解決美國糖網(wǎng)篩查資源不足的問題。同時，IDx-DR軟件僅用于一部分成年糖尿病患者輕度糖網(wǎng)癥狀的篩查，風(fēng)險相對不高，盡管是全新產(chǎn)品仍可按二類器械進行管理，但上市批準(zhǔn)主要基于臨床研究結(jié)果，并采取了必要的風(fēng)險控制措施，如嚴(yán)格限定聯(lián)用眼科相機為拓普康NW400等。另外，IDx-DR軟件作為突破性產(chǎn)品，美國FDA與IDx公司進行了多次溝通交流，促進了產(chǎn)品上市進程。
糖網(wǎng)篩查是新一代人工智能技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的研究熱點之一，我國多家企業(yè)均已開發(fā)出相似產(chǎn)品并送檢，目前尚無企業(yè)提交產(chǎn)品申報注冊申請。相關(guān)企業(yè)一方面可以申請創(chuàng)新器械特別審批，一方面需要按照我國有關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開展產(chǎn)品性能和臨床評價工作，并準(zhǔn)備相應(yīng)注冊申報資料。
來源：CMDE
