發(fā)布日期：2018-05-11
陸道培醫(yī)院關(guān)于中國人群噬血細胞綜合征遺傳突變譜的系統(tǒng)研究報道近日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《Clinical Genetics》，為該病的診斷和研究提供重要的參考信息。遺傳性噬血細胞綜合征（FHL）是一種發(fā)病兇險的先天免疫缺陷病，當(dāng)前只有通過造血干細胞移植才可以有效治療，陸道培醫(yī)療團隊在該病的診治方面積累了豐富的經(jīng)驗。
FHL的特點是主要對以EB病毒（EBV）為代表的人類皰疹病毒（HHV）家族先天免疫缺陷。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HHV共有8型，在人群中均有很高的感染攜帶率。免疫功能正常的個體感染HHV后，其免疫系統(tǒng)對病毒產(chǎn)生迅速而有效的免疫應(yīng)答，因此一般不會出現(xiàn)嚴重癥狀。但其體內(nèi)的病毒亦不能完全清除，而呈相對無害的終生潛伏攜帶狀態(tài)，在機體免疫力低下時發(fā)作，并相互傳染。
FHL患者由于先天基因突變，導(dǎo)致對HHV嚴重免疫缺陷。一旦感染HHV，免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，病毒在體內(nèi)大量增殖，繼而導(dǎo)致過度但無效的免疫反應(yīng)并釋放大量的細胞因子（細胞因子風(fēng)暴）。這時具有吞噬作用的免疫細胞在過量細胞因子刺激下，功能異?？哼M（免疫瘋狂），開始吞噬自己的血細胞。因此這些患者骨髓或外周血中常可觀察到有細胞吞噬了血細胞的現(xiàn)象，故名噬血細胞綜合征。
典型的FHL的發(fā)病機理是“先天免疫缺陷（免疫無能）--> 病毒感染并大量增殖 --> 刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致異常免疫激活（但不能產(chǎn)生有效的抗病毒作用）--> 免疫瘋狂（免疫細胞開始吞噬正常血細胞）”的過程。就像在一個有很多人聚會的廣場上，潛入了大量危險分子并觸發(fā)了警報，但保安、警察等安保人員沒有能力發(fā)現(xiàn)壞人，在持續(xù)的警報作用下，警察等過度反應(yīng)，把好人也當(dāng)成壞人處置。
由于HHV（以EBV為主）在人群中感染和傳播極為普遍，F(xiàn)HL患者常于嬰幼兒時期發(fā)病，臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、肝脾腫大等，病情進展迅速，致死率極高。既往限于認知程度和檢測方法等原因，很多患者并未得到正確診斷和恰當(dāng)治療。近年來陸續(xù)鑒定了部分FHL的遺傳致病基因，同時由于基因測序的普及和醫(yī)生們認知度的提高，發(fā)現(xiàn)噬血細胞綜合征的真實發(fā)生率遠遠超出以往預(yù)期。
FHL是對HHV嚴重遺傳免疫缺陷時的致病表現(xiàn)。但人體對HHV的免疫缺陷可以有不同程度，也可發(fā)生病毒在體內(nèi)長時間反復(fù)活動性增殖，進而導(dǎo)致多種病癥。因此EBV等HHV感染不僅可導(dǎo)致FHL，還與慢性活動性EBV感染（CAEBV）、傳染性單核細胞增多癥、部分皰疹病毒陽性淋巴瘤、鼻咽癌、移植后淋巴增殖性疾病等多種臨床情況有關(guān)。越來越多的研究顯示，這些疾病常有不同程度的先天免疫缺陷因素參與。
噬血細胞綜合征及相關(guān)疾病的遺傳病因示意圖
醫(yī)學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)，東亞人中較歐美人更多發(fā)生EBV感染相關(guān)的疾病，這提示有顯著不同的群體遺傳因素的影響。但一直以來還沒有中國人群中相關(guān)遺傳因素的系統(tǒng)的研究報道。陸道培醫(yī)學(xué)團隊自2009年起即開展噬血細胞綜合征的相關(guān)研究和臨床診療工作，積累了豐富的經(jīng)驗。本次發(fā)布的數(shù)據(jù)基于2012年以來在陸道培醫(yī)院就診的265例FHL患者的分子生物學(xué)分析結(jié)果，是國際上首次系統(tǒng)地報道中國人群中該病的遺傳突變譜。資料顯示中國FHL患者的基因突變譜和歐美顯著不同，與日本、韓國更接近，但又有獨特之處。這種種族差異性顯示了遺傳背景在噬血細胞綜合征發(fā)生中的作用。
中國人群噬血細胞綜合征UNC13D基因突變譜
至今FHL及相關(guān)疾病的遺傳致病基因尚未完全揭示，仍待進一步研究。本次我院發(fā)布的分析結(jié)果將為這些疾病的診斷和進一步研究提供重要的參考信息。
論文的第一作者陳雪博士由北京大學(xué)第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)，博士研究課題為“人類皰疹病毒相關(guān)的淋巴細胞增殖性疾病的遺傳易感性”?，F(xiàn)在陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室從事檢驗醫(yī)師和遺傳咨詢師工作，具有豐富的血液腫瘤和遺傳病的分子診斷和相關(guān)研究經(jīng)驗。于《Nature Medicine》等國際著名學(xué)術(shù)期刊及中文期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，在美國人類遺傳學(xué)會年會、日本血液學(xué)會年會等國際學(xué)術(shù)會議報告10次。
北京陸道培血液病研究院副院長、陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任劉紅星是論文的通訊作者。
來源：美通社
