發(fā)布日期：2018-05-08
Colorized scanning electron micrograph of red blood cell infected with malaria parasites. [NIAID]
最新結(jié)果于5月4日以“Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis”為題發(fā)表在《Science》雜志上。
DOI: 10.1126/science.aap7847
惡性瘧原蟲的完整遺傳序列是十多年前被確定的，但其大部分基因的功能仍然未知。先前，科學(xué)家們在實(shí)驗(yàn)室中只產(chǎn)生了幾百個(gè)突變株。操縱惡性瘧原蟲的難點(diǎn)在于其基因組中腺嘌呤（adenine）和胸腺嘧啶（thymine）的百分比極高。由于產(chǎn)生突變體的標(biāo)準(zhǔn)方法依賴于更多的基因序列變異，因此對(duì)惡性瘧原蟲不起作用。
在最新的這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用一種優(yōu)先針對(duì)富含腺嘌呤和胸腺嘧啶的區(qū)域的技術(shù)，創(chuàng)造了幾乎所有瘧原蟲的6000個(gè)基因的突變版本。
具體而言，研究人員利用惡性瘧原蟲基因組的AT豐富度產(chǎn)生了超過38，000個(gè)惡性瘧原蟲突變體。在這種誘變水平上，研究人員可以將必需基因區(qū)分為不可交換基因和可變基因。
“我們計(jì)算了誘變指數(shù)得分（MISs）和誘變適應(yīng)度得分（MFSs），以便從功能上定義破壞5399個(gè)基因的相對(duì)適應(yīng)度成本。” 作者指出。競爭性生長表型篩選（A competitive growth phenotype screen）證實(shí)，MIS和MFS可預(yù)測體外無性生長適應(yīng)成本（the fitness cost for in vitro asexual growth）。其中被預(yù)測為必需的基因包括與耐藥性相關(guān)的基因（如“K13” Kelch propeller、mdr、dhfr-ts）以及被認(rèn)為對(duì)藥物開發(fā)具有高價(jià)值的靶標(biāo)（如 pkg and cdpk5）。該篩選還揭示了對(duì)人類瘧原蟲具有特異性但在嚙齒類感染物種中不存在的必需基因，例如，在人類感染中對(duì)傳播至關(guān)重要的脂質(zhì)代謝基因。
需要強(qiáng)調(diào)的是，該研究所用的計(jì)算分析能夠區(qū)分非必需基因（那些可能突變的基因）和必需的、不突變的基因。在瘧原蟲的無性血液階段，大約2600個(gè)基因被認(rèn)為是其生長和存活所不可缺少的，其中包括與惡性瘧原蟲抵抗抗瘧藥物的能力有關(guān)的靶標(biāo)，這也表明，這些基因?qū)⒊蔀槭切碌幕蚋倪M(jìn)的抗瘧化合物的高度優(yōu)先靶標(biāo)。
“確定超過2680個(gè)必需基因，包括約1000個(gè)瘧原蟲保守必需基因（Plasmodium-conserved essential genes），對(duì)于抗瘧治療研究將是有價(jià)值的。”作者們總結(jié)道。
責(zé)編：艾曼
參考資料：
Malaria's Essential Genetic Repertoire Revealed
來源：生物探索
