發(fā)布日期：2018-05-07
賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl H. June教授是CAR-T領(lǐng)域公認(rèn)的“大牛”。近日，他參與發(fā)表的一篇最新論文找到了一種能夠預(yù)測慢性淋巴細(xì)胞白血病患者將如何響應(yīng)CAR-T療法的T細(xì)胞生物標(biāo)志物。在小部分患者中的初步驗(yàn)證研究顯示，該標(biāo)志物的預(yù)測準(zhǔn)確率高達(dá)100%。
近幾年，CAR-T療法的發(fā)展顛覆了部分血癌的治療。然而，雖然80%接受CAR-T細(xì)胞療法（Kymriah）治療的晚期急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者能夠產(chǎn)生顯著的響應(yīng)，但在臨床試驗(yàn)中，只有26%的晚期慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者對這類療法有反應(yīng)。
4月30日，發(fā)表在Nature Medicine雜志上題為“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor （CAR） T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們可能已經(jīng)找到了一些晚期CLL患者不對CAR-T細(xì)胞療法做出反應(yīng)的原因。
關(guān)鍵的T細(xì)胞子集
研究顯示，在接受CAR-T細(xì)胞療法之前擁有一個至關(guān)重要的、更健康的T細(xì)胞子集的CLL患者能夠?qū)χ委熡胁糠只蛲耆呐R床響應(yīng)，而缺乏這些T細(xì)胞的患者則不響應(yīng)CAR-T療法。
同時，由J. Joseph Melenhorst博士和Joseph A. Fraietta博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些更加健康的“早期記憶”T細(xì)胞以CD8和CD27的表達(dá)以及CD45RO的缺乏為標(biāo)志。他們還在小部分患者中驗(yàn)證了這一特征，并以100%的準(zhǔn)確率預(yù)測了哪些患者將會達(dá)到完全緩解。
CAR T cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine
具體研究
具體來說，在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們回顧性研究了41名晚期的、接受了大量預(yù)處理的（heavily pre-treated）高風(fēng)險CLL患者，他們至少接受了一劑靶向CD19的CAR-T療法。
在幾個實(shí)驗(yàn)中，研究小組比較了對CAR-T療法有完全響應(yīng)、部分響應(yīng)和沒有響應(yīng)的患者的T細(xì)胞的基因表達(dá)譜和表型。分析結(jié)果顯示，在完全響應(yīng)者（complete responders）中持續(xù)存在和擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞富含調(diào)節(jié)早期記憶和效應(yīng)T細(xì)胞以及具有IL-6/STAT3特征的基因（早期T細(xì)胞中IL-6/STAT3信號通路水平的提高與患者對CAR-T療法的臨床響應(yīng)有關(guān)），而不響應(yīng)者（non-responders）表達(dá)的基因則與晚期T細(xì)胞分化、糖酵解、耗竭和凋亡有關(guān)。
為了驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物，研究人員在CAR-T治療前后對8名CLL患者的早期記憶T細(xì)胞進(jìn)行了篩選。最終，他們以100%的特異性和敏感性鑒定出了完全響應(yīng)者。
Fraietta博士說：“先前已有研究指出，患者預(yù)先存在的T細(xì)胞質(zhì)量與較差的臨床響應(yīng)有關(guān)。我們的研究的特別之處是找到了關(guān)鍵的細(xì)胞子集和特征。有了這樣一個非常強(qiáng)健的生物標(biāo)志物，我們可以采集患者的血液樣本，測量這類T細(xì)胞群的出現(xiàn)率，從而決定是否給患者使用CAR-T療法。篩選最有可能對治療做出響應(yīng)的患者的能力具有巨大的臨床影響，因?yàn)椋@樣一來，不太可能響應(yīng)這類治療的患者就能盡早地尋求其他的選擇。”
重要意義
總結(jié)來說，作者們認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)不僅指出了一種作為“急需患者篩選工具”（much-needed patient-selection tool）的新T細(xì)胞生物標(biāo)志物，也為在實(shí)施CAR-T細(xì)胞治療前通過“新興的細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)”改善患者的免疫學(xué)健康帶來了機(jī)會。
不過，研究人員也表示，他們目前還不清楚為什么一些患者的T細(xì)胞在治療前比其他患者的T細(xì)胞“更不理想”，以及這種生物標(biāo)志物是否可以擴(kuò)展到其他癌癥類型，尤其是實(shí)體瘤。未來，涉及更多CLL患者的臨床研究將幫助回答這些問題。
參考資料：
T cell biomarker predicts which CLL patients will respond to CAR T cell therapy
來源：生物探索
