發(fā)布日期：2018-05-04
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳?？漆t(yī)院孫瑩璞教授，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究員和醫(yī)學(xué)院那潔研究員為本文通訊作者，合作實(shí)驗(yàn)室還有中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉研究員組。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖遺傳專科醫(yī)院徐家偉、姚桂東博士，清華大學(xué)生命學(xué)院博士生吳婧怡、博士生劉伯峰、博士后林自立和醫(yī)學(xué)院博士生王培哲為本文共同第一作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中組部青年千人計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
以小鼠為模式生物的研究表明：胚胎染色體的重編程過(guò)程中，來(lái)源父本、母本染色體的開(kāi)放狀態(tài)、高級(jí)結(jié)構(gòu)以及其攜帶的表觀遺傳信息都發(fā)生了劇烈的改變。這些改變能夠幫助介導(dǎo)胚胎基因組轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，重塑嶄新的全能性胚胎，并為后期胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化奠定基礎(chǔ)。之前的研究發(fā)現(xiàn)，基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控元件通常坐落在染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域。這些調(diào)控元件與細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控了細(xì)胞命運(yùn)決定和個(gè)體的發(fā)育。
孫瑩璞研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人類胚胎合子基因組激活（ZGA）前的合子、2Cell、4Cell均發(fā)現(xiàn)有大量的染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域，研究人員首先鑒定出了胚胎發(fā)育過(guò)程中可能的重要轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)進(jìn)一步抑制胚胎基因組激活研究發(fā)現(xiàn)：早期染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域用依賴ZGA，并人類和小鼠存在于胚胎發(fā)育中有著保守的染色質(zhì)開(kāi)放變化規(guī)律。研究人員提出，這種早期胚胎基因組激活前特有的開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域可能作為一種特殊的染色質(zhì)海灣 (“chromatin harbor”)可以暫時(shí)儲(chǔ)存轉(zhuǎn)錄因子，一旦胚胎基因座激活時(shí)，這些位點(diǎn)被關(guān)閉，轉(zhuǎn)錄因子可以釋放至啟動(dòng)子區(qū)參與基因組激活。這種在人類和小鼠胚胎發(fā)育中保守的染色質(zhì)變化規(guī)律可能對(duì)于早期胚胎的基因組沉默以及隨后的合子基因組激活具有重要作用。另外，研究人員還研究了兩種人體胚胎干細(xì)胞(naïve hESC和primed hESC)的染色質(zhì)開(kāi)放性，并發(fā)現(xiàn)naïve人體胚胎干細(xì)胞更接近于人體早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（Inner Cell Mass）。這項(xiàng)工作對(duì)于研究人類體內(nèi)和體外多能性細(xì)胞具有重要的參考價(jià)值，為干細(xì)胞臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。至此團(tuán)隊(duì)研究揭示了人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)的重編程規(guī)律，加深了理解胚胎發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。
該研究揭示了人類胚胎早期發(fā)育過(guò)程染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)調(diào)控模式，首次揭示人類胚胎ZGA前存在廣泛的染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域，并闡明其在胚胎發(fā)育過(guò)程的重編程模式，闡述了胚胎基因組轉(zhuǎn)錄激活對(duì)于開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域重編程的必要性。研究成果為深入理解人類胚胎早期發(fā)育表觀遺傳調(diào)控提供了理論基礎(chǔ)，將對(duì)輔助生殖技術(shù)臨床產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，對(duì)提高輔助生殖成功率以及發(fā)育相關(guān)出生缺陷防控具有重大意義。
近年來(lái)，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳專科醫(yī)院孫瑩璞教授在生殖遺傳與表觀遺傳領(lǐng)域取得了突破進(jìn)展：針對(duì)臨床上染色體易位患者反復(fù)流產(chǎn)難題，聯(lián)合億康基因研發(fā)了等位基因映射識(shí)別胚胎水平染色體易位攜帶狀態(tài)技術(shù)（MaReCs）這一全新胚胎植入前遺傳學(xué)診斷策略，有望為全球數(shù)千萬(wàn)例染色體平衡易位攜帶者家庭改寫生育結(jié)局，相關(guān)成果在美國(guó)科學(xué)院院刊（PNAS）發(fā)表，并已經(jīng)向臨床全面推廣，造福患者；在RNA表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，孫瑩璞教授團(tuán)隊(duì)與中科院北京基因組研究所楊運(yùn)桂研究員、中科院生態(tài)所汪海林研究員團(tuán)隊(duì)建立了單堿基分辨率RNA m5C測(cè)序與信息分析技術(shù)，繪制了哺乳動(dòng)物第一個(gè)mRNA m5C修飾圖譜，鑒定了第一個(gè)RNA m5C結(jié)合蛋白（Reader）ALYREF并闡明其調(diào)控RNA出核的功能，相關(guān)成果在Nature子刊細(xì)胞研究（Cell Research）作為封面故事發(fā)表，拓展了RNA表觀遺傳修飾研究范疇。
人胚胎發(fā)育各個(gè)階段染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài)
早期胚胎發(fā)育染色質(zhì)開(kāi)放模式圖
來(lái)源：鄭州大學(xué)
