發(fā)布日期：2018-05-03
誤入歧途”的科學(xué)家
多年來，科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動。它僅持續(xù)瞬間，從你踩到了一枚圖釘，到你的大腦接收到疼痛信號，只需不到一秒的時間。信號沿著神經(jīng)纖維傳輸?shù)乃俣却蟾攀?30 米/秒。
20 世紀 50 年代前后，研究者掌握了測量細胞膜內(nèi)外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)信號沿神經(jīng)傳導(dǎo)經(jīng)過電極時，膜電位會在幾毫秒內(nèi)發(fā)生急劇變化。1952 年，兩位英國科學(xué)家艾倫•霍奇金（Alan Hodgkin）和安德魯•赫胥黎（Andrew Huxley）發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元興奮出現(xiàn)時，鈉離子從細胞膜外涌入細胞膜內(nèi)；然后，鉀離子又從細胞膜內(nèi)涌向細胞膜外，使膜電位恢復(fù)正常。他們提出的 Hodgkin-Huxley 模型成為了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。
Hodgkin-Huxley 模型簡圖
霍奇金和赫胥黎在 1963 年獲得了諾貝爾獎，不過仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實驗現(xiàn)象。但是在過去，這些科學(xué)家被認為是搞錯了方向，沒有得到重視。
美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二（Ichiji Tasaki）就是其中之一。田崎一二 1938 年于日本慶應(yīng)義塾大學(xué)取得博士學(xué)位，1951 年前往美國，不久后即加入了 NIH 。田崎因發(fā)現(xiàn)動作電位在郎飛氏結(jié)（神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位）上的跳躍傳導(dǎo)而聞名于神經(jīng)科學(xué)界，但是他在 1979 年做了一個挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的實驗：解剖螃蟹的腿，將一束神經(jīng)暴露在外，然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片，接著用一束激光照射鉑片。通過測量激光的反射角度，他能檢測到當(dāng)動作電位通過時，神經(jīng)束的寬度是否會發(fā)生微小改變。他和他當(dāng)時的博士后研究員巖佐邦彥（Kunihiko Iwasa）進行了上百次測量。一周后，數(shù)據(jù)清晰地表明，當(dāng)動作電位通過時，神經(jīng)束會略微變寬再變窄，整個過程僅僅數(shù)毫秒。
雖然形變幅度很小，細胞膜表面只會上升約 7 納米，但這個現(xiàn)象和通過的電信號的節(jié)奏完全一致，證實了田崎多年來的猜測：霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對的。
田崎認為，神經(jīng)信號遠不只是一個電信號，它同樣也是一個機械信號。假如只用電極測量神經(jīng)細胞，一定會錯過很多重要信息。
在努力尋找證據(jù)的過程中，田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語不算流利。“你需要預(yù)先了解很多信息，才能和他進行深入的對話。” NIH 神經(jīng)科學(xué)部主任、認識田崎超過 20 年的彼得•巴塞（Peter Basser）介紹道，“而且我知道很多人覺得他的見解已經(jīng)不如年輕時那么深刻了。”另一方面，雖然田崎和很多來訪的科學(xué)家進行過合作，他自身并沒有培養(yǎng)出能夠繼承衣缽的弟子。
田崎一二及夫人 圖片來源：irp.nih.gov
在 1997 年的一次 NIH 重組中，田崎關(guān)閉了自己的實驗室，搬到了巴塞實驗室所在的一個小地方。他繼續(xù)一周工作七天，直到 90 多歲。2008 年 12 月的一天，他在家附近散步時，突然失去平衡，頭摔在地上。一周后他去世了，享年 98 歲。
那時，田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的生物物理學(xué)家艾德里安•帕賽吉安（Adrian Parsegian）從 1967 年到 2009 年一直在 NIH 工作，他說，“我不認為有誰質(zhì)疑那些現(xiàn)象的存在，因為田崎在實驗室是很受尊敬的。”但是人們認為田崎的發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)信號的本質(zhì)，更多只是電信號的副產(chǎn)物。“真正的科學(xué)問題并沒有得到解決，”帕賽吉安說，“同一件事的一面進入了教科書，而另一面沒有。”
神經(jīng)信號其實是機械波？
上世紀 80 年代中期，亨伯格正在德國馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位，他就是在那個時候接觸到田崎的工作的。他一下子對這個問題著了迷，整天在圖書館翻閱古老的文獻。和田崎的理論不同，亨伯格找到了另一種解釋實驗現(xiàn)象的方法。他認為，機械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時熱效應(yīng)源自脂質(zhì)的神經(jīng)細胞膜，而不是細胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。
托馬斯•亨伯格（Thomas Heimburg） 圖片來源：Niels Bohr Institutet
亨伯格立刻開始了自己的實驗——通過壓縮人造細胞膜，研究它們對機械沖擊波的響應(yīng)。他的研究得到了一些重要發(fā)現(xiàn)：組成細胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動，有著隨機的朝向，但很容易發(fā)生相變（物質(zhì)從一種相轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N相的過程）。只要輕輕擠壓細胞膜，脂質(zhì)分子就會立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。
亨伯格根據(jù)這些實驗推斷，神經(jīng)沖動是沿著神經(jīng)細胞膜傳播的機械沖擊波。沖擊波傳播時把液態(tài)的細胞膜分子擠壓成液晶，在相變過程中釋放出一點熱量，就像水結(jié)成冰一樣。然后，當(dāng)沖擊波通過后，細胞膜會再次變回液態(tài)，并吸收熱量，整個過程耗時數(shù)毫秒。短暫的相變過程使得細胞膜稍稍變寬，正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時觀測到的一樣。
教科書上通常把細胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現(xiàn)在，物理學(xué)家開始意識到，細胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬于一類叫做壓電體的材料，在壓電材料內(nèi)，機械能和電能可以互相轉(zhuǎn)化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著，細胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著機械波，而機械波也可能以電壓脈沖的形式出現(xiàn)。
這一理論的實驗證據(jù)被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009 年，現(xiàn)就職于德國多特蒙德工業(yè)大學(xué)（Technical University of Dortmund）的生物物理學(xué)家馬提亞•施耐德（Matthias Schneider）發(fā)現(xiàn)，對人造細胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機械波。他所用的脈沖強度和神經(jīng)細胞中的電沖動相似，產(chǎn)生的沖擊波的速度約為 50 米/秒，與神經(jīng)信號在人體內(nèi)的傳播速度差不多。2012 年，施耐德又證實，機械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個波的不同部分。
不過施耐德最重要的發(fā)現(xiàn)是在 2014 年。神經(jīng)沖動的一個關(guān)鍵特征是“全或無”。假如神經(jīng)細胞接收的是低于特定閾值的刺激，它不會產(chǎn)生任何響應(yīng)。只有當(dāng)輸入足夠強，細胞才會放電。施耐德發(fā)現(xiàn)，人造細胞膜表面的電-機械波同樣也是“全或無”的。細胞膜是否受到足夠的壓力進入液晶態(tài)，似乎是決定電-機械波能否產(chǎn)生的因素。“只有在這種情況下，”施耐德說，“你才能觀察到神經(jīng)沖動”。
飽受爭議
亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”（soliton theory，孤波指的是在傳播過程中保持形狀不變的波），但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在 2005 年的《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上，盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望，但是對他的批評自那時起就沒有停息過。
加拿大渥太華醫(yī)院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）已經(jīng)退休的著名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳•莫里斯（Catherine Morris）就是質(zhì)疑者之一，她告訴我，亨伯格的研究處處透露出一個自認為可以輕松進入其他領(lǐng)域，糾正別人的錯誤觀念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括：“我聽到的就是典型的物理學(xué)家論調(diào)——‘我們可以把這只奶牛近似成一個點’。”
莫里斯的反應(yīng)在一定程度上可以理解。因為認為神經(jīng)信號既是機械波也是電脈沖是一碼事，但像亨伯格和施耐德那樣斷言，離子通道在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中沒有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點之間最嚴重也最錯誤的分歧就在于此。要知道，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種離子通道蛋白，還知道藥物可以選擇性調(diào)節(jié)離子流，而且還能改造這些蛋白對應(yīng)的基因從而控制神經(jīng)細胞放電。“他們居然對這么多生物證據(jù)視而不見，”研究了 30 年離子通道蛋白的莫里斯這樣說道。
亨伯格和施耐德對傳統(tǒng)觀念的質(zhì)疑，體現(xiàn)了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現(xiàn)象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來，生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類似的極簡主義信仰，這或許也是他的理論不受重視的原因之一。
曾與田崎有過交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴恩•扎爾茨貝格（Brian Salzberg）說，“田崎是個十分聰明的實驗學(xué)家，我絲毫不懷疑他測到的（神經(jīng)寬度）變化是真實存在的，但他對結(jié)果的解讀是錯誤的。” 扎爾茨貝格說，神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過時會短暫地變寬，部分原因是由于，鈉離子和鉀離子跨膜流動時，一些水分子也通過離子通道進出細胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念，他或許會對機械波的其他解釋持開放態(tài)度。
諾獎級發(fā)現(xiàn)？
神經(jīng)信號產(chǎn)生時，產(chǎn)生的熱能可以達到電能的兩倍，但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無關(guān)的那部分信號沒有受到研究者的青睞，部分原因也可以歸結(jié)到歷史的偶然。
田崎是一位有天賦的儀器制造者，他的科研生涯始于二戰(zhàn)時期的東京。盡管面臨著嚴重的設(shè)備短缺，他還是用零散的電子部件組裝出了自己的儀器。多年以后來到美國，他用自己的技能制造了一個精妙的一次性設(shè)備，能夠測量神經(jīng)細胞的熱量和尺寸的瞬時變化。
但是，這些設(shè)備和實驗技能最終也沒能在其他科學(xué)家群體中傳播開來?？茖W(xué)家找到了更簡單易行的測量方法，例如能夠測量單個神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著這些實驗技術(shù)的廣泛傳播，把神經(jīng)信號理解為電信號的觀點逐漸深入人心。帕賽吉安承認，“這是一種文化偏差。人們通常會尋找自己能理解的工具，對那些難以理解的工具則避而遠之。而這可能對思考帶來影響。”
如今，兩種觀點的技術(shù)難度差距似乎在減小。2011年和2018年，我兩次拜訪了亨伯格，這期間他用現(xiàn)代實驗技術(shù)將過去的實驗一個個進行重復(fù)，試圖確認田崎和其他人在幾十年前找到的驚人發(fā)現(xiàn)。2014年他重復(fù)了“醉蝌蚪”實驗，不過用的是人造細胞膜而不是真的動物。當(dāng)他把壓力漸漸增加到160個大氣壓時，麻醉劑的效應(yīng)果然消失了。這一次亨伯格可以把觀測到的現(xiàn)象與細胞膜發(fā)生的相變直接聯(lián)系上。2016年，他用顯微鏡在單個神經(jīng)細胞上精確測量了田崎和巖佐最早于1979年發(fā)現(xiàn)的機械波。
現(xiàn)年58歲的亨伯格正在尋找經(jīng)費，希望做一個最關(guān)鍵的實驗：測量神經(jīng)脈沖即動作電位通過時產(chǎn)生的熱量。田崎測量的是多束纖維產(chǎn)生的熱量，而亨伯格計劃用微芯片測量單個神經(jīng)細胞釋放的熱量。這個實驗或許能回答對該理論的一個關(guān)鍵質(zhì)疑：神經(jīng)細胞膜短暫相變產(chǎn)生的熱量變化，應(yīng)該比田崎測量到的結(jié)果大。亨伯格猜測，以前的實驗存在系統(tǒng)偏差，會低估產(chǎn)生的熱量：因為原先的測量來自多個神經(jīng)細胞，所以先出現(xiàn)的脈沖的熱量吸收過程，會抵消后出現(xiàn)的脈沖的熱量釋放過程。2017年末時，亨伯格對我說，“真正的熱量信號或許更大”。假如實驗結(jié)果與亨伯格預(yù)期的相同，就能有力地支持細胞膜傳播機械波的假設(shè)。
最讓人興奮的一點可能是，其他科學(xué)家也開始進入這個領(lǐng)域了，他們是一群沒有被陳舊觀念束縛的局外人。美國亞利桑那州立大學(xué)的生物傳感器工程師陶農(nóng)建（Nongjian Tao）正在用激光器記錄單個神經(jīng)細胞的機械脈沖。與田崎和巖佐的實驗不同，他直接讓激光從神經(jīng)表面而不是微型鉑片上反射，這使得測量更為靈敏。他希望能同時記錄神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中上百個神經(jīng)細胞的信號，記錄機械波在神經(jīng)細胞之間來回傳播的過程。英國劍橋大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家西蒙•勞克林（Simon Laughlin）認為，這類實驗可以回答一個關(guān)鍵問題，“（機械）效應(yīng)的存在是毋庸置疑的，問題是神經(jīng)細胞是否在用這些信號做有用的事。”
勞克林并不研究機械波，但作為一個已經(jīng)研究了45年離子通道的專家，他猜測機械波可能會影響這些蛋白閥門。最近，有實驗顯示，離子通道對細胞膜內(nèi)的機械力十分敏感。假如機械波能幫助離子通道切換狀態(tài)，或許會對神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生深刻的影響，因為人們對大腦的所有認識都基于神經(jīng)細胞放電。離子通道總是充滿噪聲，即使微量的熱擾動也能改變其開閉狀態(tài)。數(shù)十年來，信息理論學(xué)家一直試圖解釋，大腦為何能用這些不可靠的元件產(chǎn)生可靠的認知。而機械波或許表明，離子通道的開閉是有意義的。勞克林說，“這種可能性當(dāng)然存在。”
還有一些線索似乎暗示這種猜想是正確的。哺乳動物大腦皮層中的一些神經(jīng)細胞似乎無法用Hodgkin-Huxley模型解釋。與科學(xué)家的預(yù)期相比，當(dāng)神經(jīng)細胞變得更活躍時，離子通道打開得更快更同步。一種解釋認為，離子通道以集體的形式對細胞膜的突變產(chǎn)生反應(yīng)——即當(dāng)機械波抵達時，離子通道幾乎統(tǒng)一地打開——所以神經(jīng)信號傳導(dǎo)得更快。高速放電或許能使神經(jīng)細胞以更快的速率傳輸信息，這可能是認知產(chǎn)生的生物基礎(chǔ)。在這種觀點中，神經(jīng)脈沖既是電的也是機械的。
亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎，也可能像田崎一樣因自己的執(zhí)著而陷入困境，變得默默無聞。但今年 2 月，亨伯格執(zhí)著地對我說：“很多人只是想用我們的理論修補 Hodgkin-Huxley 模型?？墒牵覀€人無法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”
來源：環(huán)球科學(xué)ScientificAmerican
