發(fā)布日期：2018-03-19
免疫療法是癌癥治療領域的重大突破。已經上市的免疫檢查點抑制劑在包括肺癌在內的多種癌癥患者身上可以產生出色的療效，但是并不是所有癌癥患者都會對這些療法產生反應。日前澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所 (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research) 的研究人員發(fā)現(xiàn)一種基因突變組合是導致特定侵襲性非常強的肺癌產生的原因，而且他們的研究結果表明免疫檢查點抑制劑能夠對這種肺癌產生良好的療效。這項研究發(fā)表在《Cell metabolism》雜志上。
肺癌是世界上癌癥造成的死亡的首要原因。肺腺癌 (lung adenocarcinoma, ADC) 屬于非小細胞肺癌，是最常見的肺癌種類。在肺腺癌中，超過20%的腫瘤在KEAP1/NRF2信號通路上出現(xiàn)基因變異。這些腫瘤侵襲性非常強，對放療和化療都產生抗性并且預后不良。因此患者急需針對它們的新療法。
澳大利亞的研究人員在轉基因小鼠模型中對KEAP1/NRF2和PI3K兩條信號通路進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，同時激活KEAP1/NRF2 和PI3K 信號通路會導致小鼠肺腺癌的產生。更重要的是，對攜帶這些腫瘤的肺部微環(huán)境的研究表明腫瘤細胞能夠提高PD-L1蛋白的表達，同時肺部存在的CD8陽性T淋巴細胞表面的PD-1受體蛋白水平顯著升高。這些跡象表明這種腫瘤能夠在肺部產生免疫抑制的微環(huán)境，同時也意味著抗PD-1或CTLA-4的免疫檢查點阻斷療法可能對它們有效。
為了驗證免疫檢查點阻斷療法的效果，研究人員使用了抗PD-1和抗CTLA-4組合療法對攜帶這種腫瘤的小鼠進行了治療。實驗結果表明，免疫檢查點阻斷療法能夠顯著減小腫瘤體積。
（圖片來源：123RF）
與此同時，使用液相和氣相質譜對小鼠血漿中代謝物水平的研究表明，KEAP1/NRF2信號通路的持續(xù)激活會給小鼠的糖代謝模式帶來重大改變，造成血漿中多種糖代謝物和核苷酸水平出現(xiàn)變化。血漿中的這些代謝物的變化特征可以幫助開發(fā)出一種血檢。
“我們希望這種血檢能夠幫助發(fā)現(xiàn)那些可能對免疫療法產生反應的癌癥患者。同時，它可能成為一種簡易、無創(chuàng)的早期肺癌檢測方式，” 文章的資深作者，沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所的Kate Sutherland博士說。
下一步，研究人員將分析人類樣本，檢驗在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的結果是否與人類肺腺癌患者中獲得的數(shù)據(jù)一致。
參考資料：
[1] Cancer ‘signature’ first step toward blood test for patients
[2] Synergy between the KEAP1/NRF2 and PI3K Pathways Drives Non-Small-Cell Lung Cancer with an Altered Immune Microenvironment
來源：藥明康德
