發(fā)布日期:2018-03-16
3月13日,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布了細(xì)胞治療產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)考慮要點(diǎn)。
附全文:
細(xì)胞治療產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)
近年來(lái),腫瘤免疫治療技術(shù)突飛猛進(jìn),以嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CAR-T)為代表的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入臨床。細(xì)胞治療類產(chǎn)品獲得的突破性進(jìn)展和國(guó)外CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市,為晚期腫瘤患者的治療帶來(lái)新希望。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品屬于“活”的細(xì)胞藥物,且不能耐受病毒滅活/終端滅菌處理,產(chǎn)品本身具有高度的“個(gè)性化”和“異質(zhì)性”,生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制具有較強(qiáng)的“復(fù)雜性”和“特殊性”。此前,按照“醫(yī)療技術(shù)”開(kāi)展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)取得了一些研究資料,但是按照藥品研發(fā)與申報(bào),已受理申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性、溯源性及質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)控制要求存在較多缺陷,影響審評(píng)進(jìn)度。
為鼓勵(lì)CAR-T類產(chǎn)品創(chuàng)新,滿足臨床用藥亟需,做好申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段藥學(xué)研究和申報(bào)資料的整理準(zhǔn)備,提請(qǐng)申請(qǐng)人在遵循技術(shù)指導(dǎo)原則要求開(kāi)展相關(guān)研究的基礎(chǔ)上,特別關(guān)注以下方面藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)。
1、生產(chǎn)原料(供者細(xì)胞、試劑/培養(yǎng)基)
自體細(xì)胞篩查應(yīng)參照醫(yī)療管理的相關(guān)規(guī)定,進(jìn)行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染項(xiàng)篩查。供者細(xì)胞的采集需使用單采機(jī)進(jìn)行。
質(zhì)粒生產(chǎn)過(guò)程中建議避免使用β-內(nèi)酰胺類抗生素。如需使用,應(yīng)對(duì)抗生素的殘留量進(jìn)行控制和安全性評(píng)估;包裝細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中如使用胰酶,建議采用重組來(lái)源胰酶;應(yīng)說(shuō)明CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)程中細(xì)胞培養(yǎng)基來(lái)源,是否含有人源/動(dòng)物源性成分并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如培養(yǎng)基中含有血清成分,應(yīng)符合總局關(guān)于《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)相關(guān)規(guī)定及解讀文件的要求。
2、生產(chǎn)工藝(質(zhì)粒、病毒,CAR-T細(xì)胞)
質(zhì)粒應(yīng)提供調(diào)控元件和改構(gòu)序列的研究資料。重組工程菌應(yīng)按照《中國(guó)藥典》相關(guān)要求完成二級(jí)或三級(jí)菌種庫(kù)的建立和檢定,質(zhì)粒應(yīng)進(jìn)行全基因測(cè)序并完成菌株傳代穩(wěn)定性研究。
病毒包裝細(xì)胞(如:293T細(xì)胞)應(yīng)提供細(xì)胞來(lái)源、傳代歷史等資料,并按照《中國(guó)藥典》相關(guān)要求完成二級(jí)或三級(jí)細(xì)胞庫(kù)的建立和檢定。細(xì)胞建庫(kù)過(guò)程應(yīng)符合GMP規(guī)范(可參照疫苗生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)相關(guān)要求)。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝方面,在申報(bào)臨床階段應(yīng)提供初步的工藝可行性開(kāi)發(fā)資料和關(guān)鍵步驟的可控性資料,擬定生產(chǎn)工藝應(yīng)有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程,應(yīng)對(duì)不同患者的細(xì)胞操作進(jìn)行嚴(yán)格的時(shí)間/空間隔離,防止混淆和交叉污染等問(wèn)題的發(fā)生。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格符合GMP規(guī)范。
質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)和環(huán)境要求應(yīng)符合GMP規(guī)范。
3、質(zhì)量研究(質(zhì)粒、病毒,CAR-T細(xì)胞)
質(zhì)量研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注安全性相關(guān)項(xiàng)目并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
質(zhì)粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建議包括:pH值、外觀、含量、260/280純度、質(zhì)粒DNA同質(zhì)性、酶切鑒定、基因測(cè)序、無(wú)菌、內(nèi)毒素、宿主RNA殘留、宿主基因組殘留、宿主蛋白殘留等。
病毒載體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建議包括:外觀、pH值、滲透壓摩爾濃度、CAR基因鑒定、病毒滴度(物理化學(xué)測(cè)定及生物學(xué)功能測(cè)定)、DNA殘留、殘留宿主DNA轉(zhuǎn)移(如SV40、E1A等)、蛋白質(zhì)殘留、BSA殘留、核酸酶殘留、RCR/RCL、無(wú)菌、內(nèi)毒素、支原體、外源性病毒檢測(cè)等。
CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建議包括:pH值、外觀、滲透壓、活細(xì)胞密度、細(xì)胞活率、CD3+T細(xì)胞比例、CD3+CAR+細(xì)胞(比例、計(jì)數(shù))、無(wú)關(guān)細(xì)胞比例(如CD19+B細(xì)胞)、細(xì)胞分型、生物學(xué)活性、載體拷貝數(shù)、RCR/RCL、無(wú)菌、內(nèi)毒素、支原體、磁珠殘留(如適用)等。
參比品方面,質(zhì)粒和病毒建議建立參比品;CAR-T細(xì)胞的參比品應(yīng)能滿足指示細(xì)胞生物活性的要求和提示檢測(cè)系統(tǒng)中的偏移,同時(shí)應(yīng)提供必要的方法學(xué)研究與驗(yàn)證資料。
基于RCR/RCL的高風(fēng)險(xiǎn)性和檢測(cè)方法的復(fù)雜性,關(guān)于檢測(cè)的方法學(xué)、靈敏度、樣品的代表性(病毒生產(chǎn)的終末細(xì)胞、收獲的上清液、CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品)等相關(guān)研究,可參照國(guó)內(nèi)外已頒布的通用技術(shù)指導(dǎo)原則。
4、穩(wěn)定性研究
質(zhì)粒、病毒載體在保存過(guò)程中,應(yīng)對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察,同時(shí)應(yīng)盡量避免病毒載體反復(fù)凍融。
CAR-T細(xì)胞應(yīng)模擬實(shí)際貯存、運(yùn)輸與臨床應(yīng)用條件開(kāi)展穩(wěn)定性研究。
5、其他
對(duì)于以CAR-T為代表的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品,藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮要點(diǎn)應(yīng)與其研發(fā)階段相適應(yīng),關(guān)注不同類型細(xì)胞自身的風(fēng)險(xiǎn)性、體外培養(yǎng)操作過(guò)程中引入的風(fēng)險(xiǎn),以及細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)改變的潛在風(fēng)險(xiǎn),申報(bào)臨床階段重點(diǎn)關(guān)注臨床用藥(回輸細(xì)胞及附帶成分)的整體安全性問(wèn)題,并結(jié)合臨床醫(yī)療探索實(shí)踐中反饋的風(fēng)險(xiǎn)提醒及其他專業(yè)意見(jiàn)進(jìn)行綜合判斷。上述CAR-T產(chǎn)品的臨床前藥學(xué)研究申報(bào)資料的考慮要點(diǎn),主要基于專家研討會(huì)的基本共識(shí)。隨著對(duì)此類產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知的深入,以及審評(píng)和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的豐富,申請(qǐng)臨床階段藥學(xué)要求將做進(jìn)一步調(diào)整和完善。
來(lái)源:CDE