發(fā)布日期：2018-03-13
近年來，精準醫(yī)療概念在醫(yī)療領(lǐng)域備受資本青睞，越來越多資本、企業(yè)進入該領(lǐng)域進行發(fā)展。在市場層面，整個精準醫(yī)療市場規(guī)模正在以不斷提升的速度逐年擴大；在技術(shù)、學(xué)術(shù)層面，精準醫(yī)療也正走在從單基因的個別熱點檢測向多基因、全基因范圍的平臺檢測的路上。
據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2018-2023年全球精準醫(yī)療市場前景調(diào)查及投資機會研究報告》顯示，2016年至2020年，全球精準醫(yī)療市場規(guī)模將以每年15%的速率增長，預(yù)計2020年全球精準醫(yī)療市場規(guī)模將破千億，達到1050億美元?！ ?/p>
2016年3月，精準醫(yī)療首次進入政協(xié)提案，全國政協(xié)委員楊金生建議對腫瘤進行精準預(yù)防和治療。據(jù)《2017-2021年中國基因檢測行業(yè)投資分析及前景預(yù)測報告》顯示，在我國，基因檢測隨著技術(shù)手段的進步正在越來越快速的發(fā)展，2017年也被醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)的眾多專家學(xué)者稱為中國精準醫(yī)療的希望之年，CFDA對新藥和器械的審批速度呈逐步提高的趨勢。但從國內(nèi)公司的發(fā)展現(xiàn)狀來看，盡管數(shù)量眾多，運用高新的NGS檢測技術(shù)的主流上市公司卻只有華大基因、貝瑞和康等，數(shù)量很少，而在癌癥的精準醫(yī)療領(lǐng)域，還沒有任何國內(nèi)企業(yè)形成規(guī)模和主流影響。
同時，F(xiàn)DA在2017年年底審批通過的兩個基因檢測分析平臺，更是對整個精準醫(yī)療產(chǎn)生了巨大影響。2017年11月15日，美國FDA正式批準了紀念斯凱隆特琳癌癥研究中心（MSK）的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT用于癌癥患者468個基因檢測，這是一個更加全面的癌癥測序平臺，可以在多種癌癥中識別更多數(shù)量的基因突變（生物標(biāo)志物）。
兩周后的11月30日，F(xiàn)DA跟醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）同時批準Foundation Medicine公司旗下產(chǎn)品——FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，同時包含315個基因的變異檢測，這是首款突破性的基于NGS的體外伴隨診斷產(chǎn)品。
以上兩次審批都是FDA首次并非針對特定基因的特定位點，而是基于幾百個癌癥基因檢測的整個panel及相應(yīng)的技術(shù)平臺進行審批，是精準醫(yī)學(xué)發(fā)展道路上的一次重要跨越。
對此，億歐大健康采訪了至本醫(yī)療科技的創(chuàng)始人王凱博士，早在2001年王凱博士就在華大基因開始一代測序工作，隨后出國留學(xué)，2011年離開哈佛大學(xué)后參與了癌癥測序行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)頭公司Foundation Medicine的創(chuàng)立。在其工作的五年期間，參與所有臨床產(chǎn)品的推出，流程驗證、人員培訓(xùn)和臨床注釋等工作，并最早開始在伴隨診斷部門參與了FDA的溝通過程，實驗和驗證等幫助F1CDx獲批的前期工作。關(guān)于這次FDA的兩次審批動作，王凱博士也向億歐大健康分享了他的觀點。
精準醫(yī)療發(fā)展趨勢——從單基因走向多基因的檢測
“此次FDA的批準對于整個精準醫(yī)療行業(yè)來說，終于從傳統(tǒng)上針對單個基因的個別位點的檢測，突破到了多基因的平臺的檢測。”
具體來說，MSK-IMPACT是一種基于NGS panel的雜交捕獲技術(shù)，可以快速檢測與癌癥相關(guān)的468個獨特基因上的所有蛋白質(zhì)編碼突變、拷貝數(shù)變異、部分啟動子突變以及結(jié)構(gòu)重排，不同于常規(guī)檢測的是，MSK-IMPACT適用于任何腫瘤類型。
據(jù)了解，目前研究人員已經(jīng)使用MSK-IMPACT對MSK兩萬多名各類實體腫瘤患者進行測序，其關(guān)鍵的研究思路是利用正常組織與腫瘤組織匹配，以匯編各個腫瘤的體細胞突變目錄，也因此生成了一個數(shù)據(jù)庫。這個數(shù)據(jù)庫包含了晚期癌癥患者癌變組織和正常組織的DNA序列、相關(guān)病理與臨床注釋數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫對確定新的生物標(biāo)志物以及預(yù)測后續(xù)治療反應(yīng)具有重要意義。
與此同時，F(xiàn)1CDx被FDA批準用于五種實體瘤的臨床伴隨診斷，同時覆蓋324個癌癥基因的各種變異形式，并能同時檢測MSI和TMB兩個重要的提示免疫治療的指標(biāo)。F1CDx總體準確率可達94.6%，可針對任何實體腫瘤，在體外診斷領(lǐng)域具有真正的革命性的里程碑式的意義。
王凱博士告訴億歐大健康，盡管從時間節(jié)點來看，針對MSK的審批更靠前，但從實際的臨床意義看，其實是后者更具臨床和商業(yè)價值。王凱博士表示，審批過程中對MSK的臨床證據(jù)上的要求并不多，而F1CDx作為一種臨床伴隨診斷方式，獲批是在更加嚴格的條件并基于一定規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)要求之下，所以在與藥物配合、臨床指導(dǎo)、商業(yè)保險等方面應(yīng)用中，在商業(yè)化深度上更勝一籌。這是Foundation Medicine很多同事們多年來和FDA不斷溝通下的合作的勝利和一種回報，也是對整個行業(yè)巨大利好的共贏的訊息。
在網(wǎng)絡(luò)上很容易查到針對伴隨診斷的定義，主要指能夠提供患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)信息，往往通過“一對一”的模式，幫助醫(yī)生對任何實體腫瘤患者進行診斷，而這次批準的F1CDx則超出了“一對一”的模式。
“F1CDx可以幫助癌癥患者和他們的衛(wèi)生保健專業(yè)人員做出更多的知情的護理決定，而不需要經(jīng)常進行侵入性的提取腫瘤樣本的過程，以確定在臨床試驗中接受單一治療或登記的資格，”？FDA器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）主任、醫(yī)學(xué)博士Jeffrey Shuren說，“隨著一項測試的開展，患者和醫(yī)護人員現(xiàn)在可以評估幾種合適的疾病管理方案。”
而王凱博士也對之后的精準醫(yī)療提出預(yù)判：“精準醫(yī)療概念下所對應(yīng)的基因檢測范圍一定是針對幾百基因的大panel，并且未來的檢測范圍將擴大到所有的基因，去推動更多基因和靶點的發(fā)現(xiàn)和輔助藥物的研發(fā)，推動癌癥醫(yī)療的革新性的變化。”
對目前的臨床實際應(yīng)用經(jīng)驗而言，王凱博士認為，“條件容許下，每一個癌癥患者應(yīng)該首先做一個全面的針對所有癌癥基因的檢測，這樣建立患者個體的一個基線的圖譜，為現(xiàn)在和未來的治療機會都會提供根本的信息和幫忙。”這已經(jīng)不是未來的趨勢，現(xiàn)在就是這樣。而另一方面，高效和充分利用寶貴的樣本資源也是提倡全面檢測的重要原因。“目前而言，血液來源的ctDNA的臨床腫瘤檢測還并不十分穩(wěn)定，在臨床上我們還是推薦組織檢測為主，是金標(biāo)準。但是患者組織樣本是消耗性的資源，如果只做了幾個基因檢測就消耗了所有的樣本，對患者的傷害最后很可能是致命性，非?？上?，因為很可能失去了再次尋找其他治療機會的任何可能性了。我們遇到不少這樣的患者例子。”
就精準醫(yī)療發(fā)展趨勢的必然性，F(xiàn)DA發(fā)出的兩個信號
信號一：審批提速決定精準醫(yī)療發(fā)展趨勢
據(jù)FDA官網(wǎng)2018年3月1日提供的最新公布結(jié)果顯示，F(xiàn)DA在2018年前兩個月陸續(xù)批準了4款新藥。2017年是美國藥物批準的大年，F(xiàn)DA批準了46種新藥以及兩款CAR-T療法和一款基因療法，獲批新藥數(shù)量是2016年的近兩倍。
在精準醫(yī)療領(lǐng)域，王凱博士表示，此次大panel的獲批把檢測范圍從一個或數(shù)個基因直接擴展到上百個基因的平臺，可見FDA的發(fā)展趨勢開始更加注重時效性。F1CDx的審批就是按照突破性產(chǎn)品的特殊路徑在美國來優(yōu)先審批通過。
1、制度審核全面加速
關(guān)于FDA審批制度，在2016年年底生效的“21世紀治愈法案”中的主要目標(biāo)之一，就是進一步改革藥品監(jiān)管流程，尤其是縮短那些治療亟需藥品的審批；此外，現(xiàn)任美國總統(tǒng)特朗普也要求FDA加快新藥的審批速度。
據(jù)《2014年世界癌癥報告》預(yù)計，全球癌癥病例預(yù)計癌癥新增病例在2025年將增至1900萬，到2035年將達2400萬。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2013年抗腫瘤藥物從申請專利到獲批的平均時間為10.25年，而2015年則下降至9.5年。
腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部的組織細胞在基因水平上失去對其生長的控制增生所形成的新生物。全球癌癥病發(fā)率逐步攀升，由于腫瘤具有顯著的個體差異性，傳統(tǒng)醫(yī)療方式在腫瘤治療上具有巨大局限性，此時精準醫(yī)療在用藥的安全性和有效性上將會起到尤為重要的作用。
FDA局長Scott Gottlieb說：“通過利用兩項旨在加速獲得新技術(shù)的政策，我們已經(jīng)能夠讓患者更快地獲得突破性的診斷，從而幫助醫(yī)生制定癌癥治療方案，以改善醫(yī)療結(jié)果，并有可能降低醫(yī)療費用。”FDA的突破性設(shè)備計劃和與CMS的并行審查允許贊助商在FDA收到產(chǎn)品申請的6個月內(nèi)獲得批準。
2、精準醫(yī)療的必然性
除了通過審批的時效性，更重要的是找到最佳治療方案，北京協(xié)和醫(yī)院教授、世界衛(wèi)生組織遺傳病社區(qū)控制合作中心主任黃尚志教授介紹，一個病患表現(xiàn)出來的癥狀成為表現(xiàn)型。而通過基因檢測可以篩查出基因型上的缺陷，但最終呈現(xiàn)出來的表現(xiàn)型是基因和后天環(huán)境共同作用的結(jié)果，因此可以通過精準醫(yī)療對已發(fā)現(xiàn)的病患做基因檢測找到致病基因。
針對此次FDA的兩次審批，王凱博士認為這一決定具有歷史性突破意義，也代表了FDA對癌癥精準醫(yī)療的支持態(tài)度，也毋庸置疑會對精準醫(yī)療的臨床應(yīng)用起到巨大的推動作用。目前，常規(guī)針對癌癥的基因檢測只針對常見幾種癌癥一個或者幾個關(guān)鍵基因和特點突變位點的檢測，相比之下，適用于任何腫瘤類型的F1CDx和MSK-IMPACT可一次性了解幾百個基因的全面信息，并能夠檢測到罕見的突變以及其他關(guān)鍵的基因變異，為更廣泛的患者提供挽救生命的幫助機會。
也就是說，這種檢測將成為未來腫瘤精準治療的一個重要組成部分，可全面地鑒定治療中可靶向的基因并了解癌癥進展，這也進一步證實了他“精準醫(yī)療相對應(yīng)的基因檢測范圍一定是全面的大panel”的觀點。
3、精準醫(yī)療下加速審評是必然趨勢
雖然過半的新藥是基于臨床替代終點指標(biāo)批準的（加速審評），但對于新藥審批的加速，業(yè)界一直存在爭議，其中爭議的核心主要圍繞對新藥安全性和質(zhì)量的把控。
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員Joseph Ross教授在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，通過FDA加速審批通道獲批上市的新藥發(fā)生不良事件的概率更高，這些新藥通常以替代指標(biāo)為主要終點，比如2017年，F(xiàn)DA官網(wǎng)針對部分藥物也發(fā)出了安全警報進行召回。
對此，王凱博士則認為，因為藥物的臨床運用特點決定了其必須具備一定的人群基數(shù)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計，但審批天然就在這一方面起到了限制作用，由此也可能會限制了新藥研發(fā)的進一步發(fā)展，也剝奪了治病救人的可能?；颊弋?dāng)然不能成為犧牲品，但是在治療方式極度有限的晚期患者身上，也的確需要去嘗試運用一些方法，并用科學(xué)的統(tǒng)計把經(jīng)驗收集整理為后人所用，這會成為一個正向的，不斷加強的循環(huán)。所以，一味地嚴格控制拖慢臨床嘗試的流程，或者一味地盲目去推薦患者并不需要的“新”的治療手段，都對患者和整個癌癥治療事業(yè)帶來傷害。
“只要新藥可以被臨床證明有用，F(xiàn)DA已經(jīng)不再會在技術(shù)層面過分的糾結(jié)細節(jié)和患者數(shù)量統(tǒng)計，時效性于FDA而言，極有可能成為其發(fā)展的必然趨勢。”
信號二：精準醫(yī)療發(fā)展趨勢決定了審批的平臺化
針對單基因或小panel的檢測，F(xiàn)DA常用的方式是多次大樣本隨機雙盲對照臨床實驗，這樣的實驗其實就是在不斷地糾錯中誕生的，其前提是基于一定規(guī)模的樣本量。
但不管是MSK還是F1CDx，針對上百個基因的檢測，將面臨一部分基因突變的患者比率只有1-2%左右的局面。也就是要收集1萬個患者，只能有不到200個陽性的樣本來用于統(tǒng)計和匯總，但如果按照傳統(tǒng)的審批標(biāo)準，這不僅限制了審批的速度，一定程度上幾乎無法實現(xiàn)審批。
“因此，如果將幾百個基因加在一起去驗證就注定了要打破傳統(tǒng)的單基因?qū)徟壿嫞瑢徟^程將更加偏向平臺化，這也是此次審批的最大轉(zhuǎn)變。”
王凱博士認為，審批平臺化意味著FDA未來審批的重點參考值將包括去審核一個檢測平臺的準確率、穩(wěn)定性比率、如何避免污染、人員資質(zhì)等可量化的關(guān)鍵要素，而非過分糾結(jié)技術(shù)原理、研發(fā)過程等方面細節(jié)，以及針對個別基因或者個別突變位點的陽性患者數(shù)量比例等。
因此，“FDA審核‘寬松’并非指其放棄了審核的流程性跟嚴謹性，而是指針對精準醫(yī)療技術(shù)和產(chǎn)品的特點，轉(zhuǎn)換升級審核思路為平臺化審核。”
聚焦國內(nèi)的精準醫(yī)療行業(yè)
1、FDA在新技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管思路一直處于全球市場的領(lǐng)先行列，但王凱博士表示，我國是精準醫(yī)療出美國以外發(fā)展最快的地區(qū)，很可能在臨床應(yīng)用等領(lǐng)域后來居上。
目前我國基因檢測市場因患病人群基數(shù)天然大于美國等該領(lǐng)域的發(fā)達國家，具有極大潛力。
在現(xiàn)行的政策影響下，F(xiàn)DA已經(jīng)開始為急需的藥物上市審批開辟了各式綠色通道，使創(chuàng)新藥更加可及；而從2015年開始，CFDA便開始進行了一系列卓有成效的改革。
2、“國內(nèi)的基因檢測市場中，大panel基因檢測產(chǎn)品正在成長，醫(yī)生、審批體制、產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)等多方合力，各司其職共同發(fā)展來推動行業(yè)進步。”
盡管如此，國內(nèi)臨床癌癥基因檢測領(lǐng)域的整體環(huán)境還未形成氣候，精準醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)還未形成正向循環(huán)，以至于行業(yè)內(nèi)企業(yè)發(fā)展仍然面臨障礙。究其主要原因，王凱博士認為，我國在該領(lǐng)域內(nèi)本身起步較晚，醫(yī)療體制，醫(yī)患定位，經(jīng)濟發(fā)展，國際交流習(xí)慣等都不一樣。期待多方從完善自身開始，同時進行協(xié)力合作，從而推動整個行業(yè)的快速進步，讓廣大患者盡早獲益。
首先，領(lǐng)域內(nèi)的臨床和病理醫(yī)生是推動力。王凱博士透露，國內(nèi)越來越多的醫(yī)生已經(jīng)逐步接受跨瘤種的大panel產(chǎn)品的基因檢測，通過國際平臺包括大型會議，醫(yī)生可以針對前沿的學(xué)術(shù)、技術(shù)、臨床應(yīng)用等方面不斷進行交流碰撞，同時將前沿理念向國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)院來溝通和傳遞。目前美國的主要癌癥醫(yī)院都已經(jīng)具備了多基因的NGS檢測平臺。
其次，在行業(yè)監(jiān)管者層面，通過參考國外的實踐經(jīng)驗、不斷嘗試實用性的新策略，可以看出近幾年政府機構(gòu)正在快速提升審批的流程。作為行業(yè)監(jiān)管者，一定會影響著行業(yè)走向，國內(nèi)監(jiān)管機構(gòu)經(jīng)常鼓勵和結(jié)合多方溝通意見，努力為醫(yī)院、醫(yī)生、企業(yè)營造適當(dāng)寬松的政策環(huán)境。
最后，從產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)層面，扎實產(chǎn)品、平臺質(zhì)量、放眼未來也許比短期的商業(yè)利益更為關(guān)鍵。企業(yè)只有提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，才能在醫(yī)生、監(jiān)管機制間建立信任，從而形成健康的協(xié)同發(fā)展關(guān)系，而最后行業(yè)的成熟和健康也會自然帶動每個企業(yè)的發(fā)展和進步。
來源：億歐網(wǎng)
