發(fā)布日期:2018-03-02
今天,知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)重量級的研究——在蛋白設(shè)計大師David Baker教授的主導(dǎo)下,盧培龍博士與同事們成功利用計算機(jī)程序,設(shè)計出了能在細(xì)胞中正確折疊的跨膜蛋白,取得了該領(lǐng)域的一大突破。
▲本研究的第一作者盧培龍博士(圖片來源:David Baker教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng))
盡管人們早早地知道蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)決定了其三維結(jié)構(gòu),但通過氨基酸序列來設(shè)計全新的蛋白質(zhì),并預(yù)測其三維結(jié)構(gòu),還是近年來才取得的成就??上驳氖?,隨著人們對蛋白質(zhì)折疊機(jī)理認(rèn)識的不斷加深,以及計算能力的不斷增強(qiáng),我們已經(jīng)能用較高的準(zhǔn)確率,對可溶性蛋白進(jìn)行設(shè)計,且實(shí)際獲得的蛋白結(jié)構(gòu)與預(yù)測的極為相似。但對于跨膜蛋白來說,人工設(shè)計依然是一個難以逾越的障礙。
之所以困難,根源還在蛋白質(zhì)的基本組成部分——氨基酸上。水溶性蛋白的表面是帶有極性的親水氨基酸,內(nèi)核是沒有極性的疏水氨基酸。這樣的結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定,也很容易被計算機(jī)所預(yù)測。
然而跨膜蛋白則完全不是一回事。由于細(xì)胞膜脂雙層間為非極性的環(huán)境,為了穩(wěn)定固定在細(xì)胞膜上,蛋白的跨膜區(qū)必須將疏水氨基酸置于表面,而將極性的親水氨基酸放在蛋白結(jié)構(gòu)中間。這樣的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,需要親水氨基酸之間通過各種鍵的作用進(jìn)行穩(wěn)定。稍有差池,實(shí)際結(jié)構(gòu)與設(shè)計之間就會有顯著不同。
▲本研究的通訊作者David Baker教授(圖片來源:David Baker教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng))
為了解決這一難題,盧培龍博士與同事們應(yīng)用了Baker教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款叫做Rosetta的程序,它能有效預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在這次應(yīng)用中,研究人員們讓這款程序?qū)O性的親水氨基酸進(jìn)行匹配,并使總體的能量達(dá)到最低。理論上說,這樣的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最為穩(wěn)定。
“將這些深埋于核心的氫鍵拼起來,就好象在玩拼圖游戲一樣。” Baker教授說道。
盡管過程辛苦,但結(jié)果是喜人的!利用這個方法,研究人員們成功設(shè)計出了多種跨膜蛋白。它們能在細(xì)菌和哺乳動物的細(xì)胞中準(zhǔn)確地定位在膜上。更棒的是,研究人員們表明,即便是擁有多個跨膜區(qū)的蛋白,也能用這樣的方法進(jìn)行準(zhǔn)確設(shè)計;而這些跨膜蛋白甚至能進(jìn)一步組成二聚體、三聚體、乃至四聚體!
▲本研究中由人工設(shè)計出的跨膜蛋白復(fù)合體(圖片來源:University of Washington Institute for Protein Design)
“我們的結(jié)果表明,現(xiàn)在我們能準(zhǔn)確地設(shè)計復(fù)雜且多次跨膜的蛋白,并讓這些蛋白在細(xì)胞里準(zhǔn)確表達(dá)。這能讓研究人員們設(shè)計具有全新結(jié)構(gòu)和全新功能的跨膜蛋白。” 盧培龍博士說道。
“我們的結(jié)果為多跨膜蛋白的設(shè)計鋪平了道路。這些蛋白既可以模擬自然界中的蛋白,也可以具有完全新穎的結(jié)構(gòu)、功能、以及用途。” Baker教授評論說。
跨膜蛋白對于細(xì)胞的正常運(yùn)作有著極為重要的作用,也是諸多藥物的作用靶點(diǎn)。如果這一技術(shù)能得到廣泛應(yīng)用,有望讓我們進(jìn)入一個全新的世界,通過人工設(shè)計自然界中不存在的新穎蛋白,對疾病進(jìn)行治療。
參考資料:
[1] Accurate computational design of multipass transmembrane proteins
[2] Scientists create complex transmembrane proteins from scratch
來源:學(xué)術(shù)經(jīng)緯