發(fā)布日期：2018-03-01
細胞為什么會出現(xiàn)惡性增殖？為什么隨著年齡增長容易出現(xiàn)骨質疏松？追根溯源，這些都與蛋白質穩(wěn)態(tài)調控有關。
軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生命組學研究所（原軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所）張令強團隊緊扣蛋白質穩(wěn)態(tài)調控，以翻譯后修飾為切入點，多年來重點針對泛素化、類泛素化、乙酰化在蛋白質穩(wěn)態(tài)調控中的功能及機制開展研究，為疾病治療、藥物研發(fā)提供了重要科學依據(jù)與原始技術創(chuàng)新。
由張令強團隊完成的“蛋白質穩(wěn)態(tài)調控的翻譯后修飾機制”成果，獲得了2017年度北京市科學技術獎一等獎。
事關健康的蛋白質穩(wěn)態(tài)調控
健康在于平衡。蛋白質穩(wěn)態(tài)調控在機體健康的維持、應激條件下細胞命運的抉擇中發(fā)揮重要的作用，蛋白質穩(wěn)態(tài)的失衡與腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病等重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。
在蛋白質穩(wěn)態(tài)的調控中，翻譯后修飾發(fā)揮核心作用。它們通過改變蛋白質的物理化學性質，調節(jié)蛋白質的空間構象、穩(wěn)定性、亞細胞定位及與其他蛋白質的相互作用。
人體內大約90%的蛋白質可發(fā)生翻譯后修飾，目前已發(fā)現(xiàn)近300種修飾類型，最常見的包括：磷酸化、泛素化、類泛素化、乙?；?。張令強告訴記者，這些修飾方式在蛋白質一級結構變化不大的前提下，增加了蛋白質的多樣性和復雜性，參與了幾乎所有細胞重大生命活動的調節(jié)。
因此，蛋白質翻譯后修飾系統(tǒng)成為疾病治療和藥物研發(fā)的重要靶點。比如：靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制劑Gleevec已成為白血病治療的一線藥物，靶向蛋白酶體的抑制劑Velcade也已成為多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥。
尋找細胞內的“分子警察”
蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，包括癌癥。
我們機體內有一類蛋白，它們在機體發(fā)育與細胞生命活動調控中發(fā)揮著重要功能，被稱為“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足，細胞就會出現(xiàn)包括惡性增殖在內的異常情況，最終導致惡性腫瘤等疾病的發(fā)生。
張令強帶領團隊找到了細胞內特別重要的一些“分子警察”以及機體健康穩(wěn)態(tài)維持的重要機制。
“多少個路口需要一個警察，根據(jù)城市發(fā)展需要來設計。設計的量不足的時候，城市秩序就會出現(xiàn)混亂。‘分子警察’也是如此。”張令強解釋說。
他們的研究揭示了維持機體內正常秩序的“分子警察”是如何被調節(jié)的，如抑癌蛋白p53和PTEN。不過，腫瘤是非常狡猾的敵人。“我們只是解決了其中一部分問題，還要從全局看這些蛋白適不適合作為靶點，能否給腫瘤治療提供新的手段。”張令強說。
未來，腫瘤研究仍然是張令強團隊關注的一個重要方向。他們的總體思路是通過無偏性、高通量篩選等技術方法，鑒定在機體發(fā)育與細胞生命活動調控中重要功能蛋白的穩(wěn)態(tài)調控分子，并探索其作用機制、調控機理，研發(fā)探索適配子化的基因沉默技術或小分子化合物抑制策略、靶向翻譯后修飾調控分子進行疾病干預與治療的新途徑。
為治療骨質疏松提供新策略
骨質疏松癥是一種危害嚴重的常見疾病，我國有8000萬患者與2億低骨量人群，中國老齡化加劇的人口形勢促使這一疾病人群數(shù)量繼續(xù)增加。
骨形成能力下降或骨吸收能力增強，都會引發(fā)骨質疏松。而無論骨形成還是骨吸收，都是基于蛋白質穩(wěn)態(tài)調控。“成骨蛋白降解得太多，骨形成就會不足。”張令強說，“骨質疏松癥實際上就是蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡導致的一種疾病。”
目前，骨質疏松癥的臨床治療主要是延緩進一步的骨丟失，比如補鈣。那么，已經丟失的怎么補回來？只能從源頭上增加新的骨生成。但這方面有效的策略并不多，有效的藥物也很少。
“臨床需求就是科研目標，我們希望找到新的策略來彌補現(xiàn)有臨床治療的不足。“于是，張令強帶領團隊突破傳統(tǒng)的以對抗骨吸收為主的治療思路，基于靶向泛素化調控因子、重塑蛋白質穩(wěn)態(tài)的設計，提供了骨質疏松癥的治療新策略，為解決已丟失骨量難以補回的醫(yī)學難題奠定了基礎。
經過多年攻關，他們不僅找到了靶點，還找到了精準靶向的導航系統(tǒng)——成骨細胞特異性遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)了細胞水平的精準靶向，從而安全有效地防治骨質疏松癥。
“我們的終極目標是能夠為骨質疏松癥提供一種新藥和新的治療方法。”張令強笑著說，“能在我退休前將成果應用到臨床上，這輩子的研究就值了。”
來源：中國科學報
