發(fā)布日期：2018-02-24
近日——圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（WashingtonUniversity School of Medicine in St. Louis）的科學(xué)家們已將來自亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease ）患者的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為受該病影響的腦細(xì)胞類型。
研究者們表示，獲得的大量神經(jīng)元將作為一種新的工具用于研究這種退行性并最終致命的神經(jīng)疾病。
該項(xiàng)研究2月5日發(fā)表于《自然•神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience），結(jié)果顯示，從患者皮膚細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化而來的神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)出該病的“癥狀”，包括DNA損傷、線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。糾正這些重編程神經(jīng)元中功能障礙的基因可阻止亨廷頓舞蹈癥特征性的細(xì)胞死亡。
亨廷頓舞蹈癥是一種造成認(rèn)知衰退和不自主肌肉運(yùn)動(dòng)的遺傳病，這些癥狀通常在患者30-50歲時(shí)出現(xiàn)，并隨時(shí)間推移不斷惡化。癥狀開始后患者的平均生存時(shí)間大約為20年。
論文資深作者、發(fā)育生物學(xué)助理教授AndrewS. Yoo博士（PhD）指出：“這是一個(gè)強(qiáng)有力的工具，可用于探究攜帶疾病相關(guān)突變的特定腦細(xì)胞隨時(shí)間衰退并最終死亡的原因。理論上，我們可以通過重編程不同年齡段（包括癥狀開始前）患者的皮膚細(xì)胞來建立該病進(jìn)程的模型。如果有藥物或化合物可能幫助這些患者，我們可以首先在此系統(tǒng)中進(jìn)行測試。”
由于很難從活體患者中獲得神經(jīng)元標(biāo)本，亨廷頓舞蹈癥和其它遺傳性腦病的研究具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)好消息是，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腦細(xì)胞的方法。
皮膚細(xì)胞易于獲取而且和腦細(xì)胞享有同樣的基因圖譜和致病突變。包括第一作者、博士后研究助理Matheus Victor博士（PhD）在內(nèi)的研究者們著手生產(chǎn)能夠模擬成人患者的神經(jīng)元，以建立亨廷頓舞蹈癥發(fā)病和發(fā)展的模型。他們通過所開發(fā)的直接轉(zhuǎn)化方法實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。
此方法允許皮膚細(xì)胞在被重編程為神經(jīng)元時(shí)跳過干細(xì)胞階段。經(jīng)過干細(xì)胞階段的話，發(fā)育時(shí)鐘將被重置為胚胎樣階段，這會(huì)抹去該病的年齡相關(guān)影響。但是直接重編程的神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)保留年齡以及和成人發(fā)病亨廷頓舞蹈癥相關(guān)的問題，Yoo博士及其同事們說道。
在直接重編程中，研究者們將成人皮膚細(xì)胞暴露在特定的信號(hào)分子混合物中，這些信號(hào)分子在之前的研究中已被發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒔】灯つw細(xì)胞直接轉(zhuǎn)換為被稱為中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neurons）的特定腦細(xì)胞，而不需要中間步驟。該“信號(hào)雞尾酒”可重新包裝DNA，折疊皮膚細(xì)胞的指令而展開神經(jīng)元的指令。通過這種方法獲得的重編程中型多棘神經(jīng)元保留了患者的年齡進(jìn)程以及和年齡相關(guān)的疾病癥狀。
盡管其它神經(jīng)元類型也會(huì)遭受亨廷頓舞蹈癥影響，但中型多棘神經(jīng)元首當(dāng)其沖。導(dǎo)致該病的遺傳錯(cuò)誤會(huì)造成關(guān)鍵蛋白質(zhì)Huntigtin畸形且不能正常工作。結(jié)果是，功能障礙的蛋白聚積并通過某些未知事件而最終殺死細(xì)胞。由于神經(jīng)元死亡能在直接重編程神經(jīng)元中重新描述，Yoo指出，新技術(shù)為研究潛在療法——包括正在臨床試驗(yàn)中測試的藥物——如何拯救中型多棘神經(jīng)元的細(xì)節(jié)提供了方法。
在重點(diǎn)理解該病如何發(fā)展導(dǎo)致細(xì)胞死亡的細(xì)節(jié)時(shí)，Yoo及其同事們識(shí)別出另一種重要蛋白質(zhì)。這種被稱為SP9的蛋白已知對(duì)正常中型多棘神經(jīng)元至關(guān)重要，但之前并未將其與亨廷頓舞蹈癥相關(guān)聯(lián)。研究者們發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)化自亨廷頓舞蹈癥患者的中型多棘神經(jīng)元中，SP9蛋白明顯較少。他們進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，將SP9給予回患病神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)這樣可以將細(xì)胞死亡降低到與健康對(duì)照細(xì)胞相似的水平。
Yoo說：“我們想理解是什么驅(qū)動(dòng)疾病隨時(shí)間而發(fā)展，大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病都隨時(shí)間惡化，因此這種建模方法可能被應(yīng)用于其它疾病。該技術(shù)讓我們能夠捕捉疾病發(fā)展中不同時(shí)刻的特征。這對(duì)理解所發(fā)生的問題和尋找制止方法很重要。”
來源：中國罕見病 ?
