發(fā)布日期：2018-02-09
研究揭示由Rheb突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的分子機制
近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所生物技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)中心研究員劉揚帶領(lǐng)的疾病基因組學(xué)研究團隊在腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得新進展。該團隊首次揭示了Rheb基因突變所驅(qū)動的腎癌和宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的分子機制，并提供了可潛在用于治療Rheb突變型腫瘤的新臨床策略和方法。相關(guān)成果發(fā)表在oncogene 雜志上。
TSC/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細胞生存、代謝、增殖和自噬等生物學(xué)行為的一條重要信號通路，在很多腫瘤中該信號通路的異常激活都會導(dǎo)致與腫瘤增殖相關(guān)蛋白的過表達。最近的腫瘤全基因組測序結(jié)果表明，宮頸癌與腎癌中存在較高頻率的Rheb-Y35N位點突變，但該基因突變所引起的腫瘤發(fā)生的分子機制目前尚不清楚。針對此問題，該研究團隊通過一系列細胞水平和小鼠模型的研究，證明該突變可以引起MAPK信號通路的持續(xù)激活，從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。協(xié)同抑制MAPK和mTOR信號通路可以有效地抑制Rheb-Y35N誘導(dǎo)的腫瘤細胞的生長。
該研究組還通過與該所李國輝研究團隊的合作，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)與分子生物學(xué)研究方法，進一步證明Rheb-Y35N突變體可以與AMPKα1的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而競爭性地抑制由野生型Rheb介導(dǎo)的AMPK信號通路在營養(yǎng)匱乏情況下的激活，從而減弱AMPK對BRAF的抑制性磷酸化S729位點的磷酸化，最終導(dǎo)致MEK-ERK信號持續(xù)活化。
該研究結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)了由Rheb突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的分子機制，也提供了可用于治療由Rheb-Y35N驅(qū)動的腫瘤的全新臨床依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2016246a.html
來源：大連化學(xué)物理研究所
