發(fā)布日期:2018-02-06
“結(jié)腸中有兩類細(xì)菌,會促進(jìn)慢性炎癥,增加結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險”——這是2月初分別發(fā)表在《Science》、《Cell Host & Microbe》期刊上兩篇文章的最新結(jié)論??茖W(xué)家們深入解析了“特定細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生”背后的機(jī)制,并找到了關(guān)鍵分子。
細(xì)菌誘導(dǎo)結(jié)腸癌發(fā)生的過程(圖片來源:Elizabeth Cook)
這兩篇文章都是Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel研究所Cynthia Sears教授團(tuán)隊的最新成果。他們在遺傳性結(jié)直腸癌患者結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)了兩類細(xì)菌,并證實(shí)它們是推進(jìn)癌癥發(fā)生的主要“推手”。
具體而言,兩類細(xì)菌會侵入結(jié)腸的保護(hù)性黏液層,并相互“勾結(jié)”構(gòu)建適合微生物生存的環(huán)境。這些入侵行為會引發(fā)慢性炎癥以及DNA損傷。而且,細(xì)菌會刺激特定的免疫反應(yīng),進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的形成。
Science揭示:兩類增加癌癥發(fā)生風(fēng)險的細(xì)菌
圖片來源:Science(DOI: 10.1126/science.aah3648)
通常,大多數(shù)細(xì)菌無法通過腸道的保護(hù)性黏液層。然而,Cynthia Sears團(tuán)隊早期的研究表明,至少一半的結(jié)腸癌患者(無遺傳傾向)都存在能夠入侵結(jié)腸粘液的特定細(xì)菌。而且,這些細(xì)菌會在結(jié)腸上皮細(xì)胞附近形成粘稠的生物膜(biofilms)。研究人員推測,這些細(xì)菌最終會刺激上皮細(xì)胞癌變。
大約5%的結(jié)腸癌患者由家族性腺瘤息肉?。‵AP)引發(fā),這一遺傳突變?nèi)辗e月累最終會導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)展成惡性腫瘤。為了研究細(xì)菌構(gòu)建的生物膜與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系,Cynthia Sears團(tuán)隊分析了來源于6名FAP患者的結(jié)腸組織。結(jié)果顯示,約70%的患者結(jié)腸表面都分布有片狀的生物膜。
研究人員利用基因探針鑒定細(xì)菌種類,發(fā)現(xiàn)生物膜主要由兩類細(xì)菌構(gòu)成——脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis )、大腸桿菌(Escherichia coli)。這一結(jié)果讓人意外,因?yàn)榻Y(jié)腸中至少含有500種不同類型的細(xì)菌。
隨后,研究人員又分析了同樣來源于FAP患者的25份組織樣本,發(fā)現(xiàn)構(gòu)成生物膜的一種主要細(xì)菌是脆弱擬桿菌的一個亞型,稱為ETBF,它會分泌一種毒素,引發(fā)結(jié)腸炎癥、促進(jìn)癌癥發(fā)生。
同時,大腸桿菌會分泌一種毒素——colibactin(由大腸桿菌基因組中“PKS”基因島序列編碼),它會損傷上皮細(xì)胞DNA。
值得注意的是,只有這兩類細(xì)菌同時存在,才會增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。這表明,這兩種細(xì)菌之間有協(xié)同作用。
Cell Host & Microbe:細(xì)菌誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的機(jī)制
圖片來源:Cell Host & Microbe(DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007)
2009年,Cynthia Sears團(tuán)隊曾在《Nature Medicine》期刊發(fā)表論文揭示,一種獨(dú)特的免疫反應(yīng)(產(chǎn)生炎癥蛋白IL-17)是ETBF細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤形成的關(guān)鍵。這類免疫反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)截然相反,它們會促進(jìn)腫瘤形成。
為了證明IL-17蛋白對于細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤的作用,研究團(tuán)隊敲除了小鼠編碼IL-17蛋白的基因,隨后將ETBF和大腸桿菌(PKS+E)植入小鼠結(jié)腸中。結(jié)果顯示,與表達(dá)IL-17蛋白的小鼠相比,突變型小鼠并沒有發(fā)生結(jié)腸癌。這表明,IL-17蛋白對于細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤至關(guān)重要。
另外,研究還表明,ETBF負(fù)責(zé)消化黏液層,促使大腸桿菌能夠大量入侵腸道粘膜,致使上皮細(xì)胞DNA突變增加,從而增加結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險。具體反應(yīng)如下:
首先,毒素會刺激結(jié)腸免疫細(xì)胞表達(dá)IL-17蛋白。這一炎癥分子會直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞,進(jìn)一步激活參與炎癥的一種蛋白復(fù)合物NFkappaB。
隨后,NFkappaB會反過來誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的信號分子,這些信號分子負(fù)責(zé)招募更多的免疫細(xì)胞聚集于結(jié)腸組織。這些免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng),且促進(jìn)腫瘤的生長。
這一系列反應(yīng)最終會增加結(jié)腸癌發(fā)生的概率。此外,研究人員證實(shí),STAT3蛋白(在炎癥、癌癥中發(fā)揮作用)也是結(jié)腸癌發(fā)生的必要物質(zhì)。
圖片來源:Cell Host & Microbe
研究意義
目前,結(jié)腸鏡檢測息肉是結(jié)腸癌診療的標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)的結(jié)腸癌篩查被建議10年一次。現(xiàn)在,這些結(jié)果提醒:攜帶有這兩類細(xì)菌的人應(yīng)該接受更高頻率的癌癥篩查。
如果進(jìn)一步研究表明,生物膜發(fā)生于息肉之前,那么未來針對生物膜的檢測或者特定細(xì)菌的分析,有望成為結(jié)腸癌早期篩查的有效手段。這兩項(xiàng)研究也為結(jié)腸癌防治提供了新的思路,例如改變菌群結(jié)構(gòu)、研制出針對蛋白毒素的藥物或者疫苗。
來源:生物探索