發(fā)布日期：2018-01-31
溶瘤病毒(oncolyticvirus)是癌癥治療領(lǐng)域的一種新興療法。這些病毒能夠根據(jù)腫瘤細(xì)胞與健康細(xì)胞在免疫能力上的不同，特異性地感染腫瘤細(xì)胞，并且在其中復(fù)制增生。當(dāng)新生的病毒突破細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)散時(shí)，就是腫瘤細(xì)胞的死期。2015年美國FDA就批準(zhǔn)了安進(jìn)(Amgen)公司的Imlygic溶瘤病毒療法用于治療黑色素瘤。
盡管已有溶瘤病毒獲批上市，但它的療效卻仍有不少提高的空間（圖片來源：Imlygic官方網(wǎng)站）
然而，很多患者都會對這種病毒療法產(chǎn)生抗性，例如基于水泡性口炎病毒(VesicularStomatitisVirus，VSV)的溶瘤病毒只在三分之一的癌癥中有效。原因是腫瘤細(xì)胞的免疫系統(tǒng)雖然與健康細(xì)胞相比有些失常，但是面臨病毒入侵時(shí)還是會產(chǎn)生抗病毒的免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)通常會抑制病毒的進(jìn)一步增生和傳播。因此，使用其它藥物與溶瘤病毒相結(jié)合來提高溶瘤病毒的療效一直這一領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。
本研究的通訊作者Jean-SimonDiallo教授（圖片來源：加拿大渥太華醫(yī)院研究所）
日前，加拿大渥太華醫(yī)院研究所(OttawaHospitalResearchInstitute)的科學(xué)家的最新研究表明，能夠提高溶瘤病毒抗癌療效的藥物居然已經(jīng)早就上市了，它就是百健(Biogen)公司治療多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis，MS)的Tecfidera，它的主要成份為富馬酸二甲酯(DimethylFumarate，DMF)。本研究登上了《Science Translational Medicine》的封面。治療MS的藥物怎么成了抗癌新軍？是什么原因讓科學(xué)家們找到了它呢？
因?yàn)槟[瘤細(xì)胞對溶瘤病毒產(chǎn)生抗性的原因是抗病毒的免疫反應(yīng)，因此將抑制免疫反應(yīng)的藥物與溶瘤病毒組合在一起是很明顯的選擇。MS是一種自身免疫疾病，而DMF能夠抑制炎性反應(yīng)并且保護(hù)神經(jīng)，因此它被FDA批準(zhǔn)用于治療MS。同時(shí)，近期研究發(fā)現(xiàn)DMF還有抗癌潛力，它在臨床前試驗(yàn)中能夠抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，而且目前在臨床試驗(yàn)中用于治療慢性淋巴性白血病和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。綜合這些因素，加拿大的研究人員決定檢驗(yàn)DMF與溶瘤病毒的組合對癌癥的療效。
研究人員首先在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境下檢測DMF和溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞系中的表現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞接受VSV感染前4小時(shí)如果使用DMF，可以將新生VSV的數(shù)目提高100倍！而且進(jìn)一步研究表明這不是因?yàn)槊總€(gè)腫瘤細(xì)胞生成了更多病毒，而是病毒可以感染更多的腫瘤細(xì)胞！這一效果可以在多種癌癥的細(xì)胞系中實(shí)現(xiàn)，其中包括肉瘤、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌。DMF促進(jìn)病毒感染和傳播的作用也不局限于VSV，它還可以提高辛德畢斯病毒(Sindbisvirus)、皰疹病毒(herpesvirus)、和腺病毒(adenovirus)在腫瘤細(xì)胞中的傳播。
DMF與溶瘤病毒的組合（紫色）能延長小鼠的壽命（圖片來源：《ScienceTranslationalMedicine》）
隨后在腫瘤外植體模型、腫瘤異種移植(xenograft)小鼠模型、和同源(syngeneic)腫瘤小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，DMF不但可以提高溶瘤病毒在腫瘤組織中的傳播，而且能夠提高溶瘤病毒的抗癌效果，顯著推遲腫瘤的增生。甚至在有些小鼠模型中，這種組合療法可以在20%的小鼠中導(dǎo)致腫瘤完全緩解。那么是什么機(jī)制讓DMF有這么好的提高溶瘤病毒療效的效果呢？
研究人員運(yùn)用基因芯片對腫瘤的基因表達(dá)圖譜進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞不出所料地提高多種抗病毒基因的表達(dá)，其中包括很多細(xì)胞因子。DMF能夠抑制大部分抗病毒基因的表達(dá)。1型干擾素(typeIinterferon，IFN)激活的信號通路在細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)中起到重要作用。而DMF能夠通過通過調(diào)節(jié)NF-κB和STAT1信號通路不但降低IFN的表達(dá)，而且抑制細(xì)胞對IFN引發(fā)的信號通路的反應(yīng)。
有望提高溶瘤病毒療效的療法，就在我們身邊（圖片來源：Tecfidera官方網(wǎng)站）
自從被FDA批準(zhǔn)用于治療MS以來，Tecfidera已經(jīng)在世界范圍內(nèi)被超過13.5萬名患者使用，因此它的安全性已經(jīng)得到了充分的證明。而且第一款基于溶瘤病毒的抗癌療法也已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。加拿大學(xué)者們對DMF和溶瘤病毒構(gòu)成的組合療法在抗癌效果上的新發(fā)現(xiàn)意味著從臨床開發(fā)角度上看，研究人員有一條清晰的路徑來通過臨床試驗(yàn)檢測這一組合療法在人類患者中的療效。
山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村。我們期待這項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)，能給我們帶來抗擊癌癥的創(chuàng)新武器，早日打敗這種對人類影響廣泛的疾病！
來源：CFDA
