發(fā)布日期：2018-01-29
耳聾是最常見(jiàn)的一種感覺(jué)性損傷，有50%是由遺傳因素導(dǎo)致的，而在我國(guó)，平均每1000個(gè)新生兒中，就有2-3個(gè)患有遺傳性的先天耳聾。與先天耳聾有關(guān)的基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多了，其中有一個(gè)常見(jiàn)的就是在內(nèi)耳毛細(xì)胞中表達(dá)的TMC1基因，它還有一個(gè)“好姐妹”，TMC2，也生活在內(nèi)耳毛細(xì)胞中。
TMC1和TMC2同屬跨膜離子通道樣蛋白（Transmembrane channel–like proteins，TMC）家族，盡管它們的突變會(huì)造成怎樣的影響已經(jīng)知道了，但是它們有什么具體功能卻一直沒(méi)有被明確，而這對(duì)于了解聽(tīng)覺(jué)功能的調(diào)節(jié)機(jī)制、解決聽(tīng)覺(jué)和前庭障礙有著非常重要的意義。
這一次，浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的研究員康利軍博士和弗洛里達(dá)大學(xué)衰老研究所的肖睿博士合作，發(fā)現(xiàn)了TMC1和TMC2蛋白的作用是通過(guò)介導(dǎo)背景Na+電流，維持神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的靜息膜電位和興奮性。而且使用三環(huán)抗抑郁藥丙米嗪（imiprimine）抑制或敲除背景K+離子通道，可以恢復(fù)突變基因的行為缺陷。
研究即將于1月26日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的子刊《神經(jīng)元》上，博士生岳曉敏、趙劍、碩士生李笑為論文的共同第一作者[1]。
共同第一作者岳曉敏（左一）、趙劍（左二）、李笑（左四）和共同通訊作者之一，康利軍研究員（左三），圖片由研究人員提供
我們每個(gè)人都是由細(xì)胞組成的，而且正常的生命活動(dòng)也是要靠細(xì)胞去實(shí)現(xiàn)的。每一個(gè)具有生命力的細(xì)胞，都具有一定的興奮性，只要它活著，就是“嗨”！至于是活力四射的“嗨翻了”，還是茍延殘喘的“湊合嗨”，這個(gè)就要靠靜息膜電位來(lái)衡量了。
細(xì)胞膜的里側(cè)和外側(cè)都有不同的離子，在靜息狀態(tài)下，膜內(nèi)K+濃度高于膜外，Na+濃度低于膜外，K+會(huì)帶著陽(yáng)離子外流，而Na+會(huì)帶著陽(yáng)離子內(nèi)流，從而動(dòng)態(tài)影響細(xì)胞的膜電位和離子平衡。所以我們能看得出，K+電流和Na+電流對(duì)細(xì)胞膜靜息電位的調(diào)節(jié)是起重要作用的，而它們能不能順利地在胞內(nèi)和胞外穿梭，就要看細(xì)胞膜上由蛋白組成的離子通道了。
前面我們說(shuō)了，TMC1和TMC2同屬離子通道樣蛋白家族，那么它們的作用是不是和K+或是Na+電流有關(guān)呢？通過(guò)在線蟲(chóng)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究人員首先發(fā)現(xiàn)TMC1和TMC2能促進(jìn)線蟲(chóng)產(chǎn)卵，而它們的突變會(huì)造成線蟲(chóng)產(chǎn)卵缺陷，大量的蟲(chóng)卵無(wú)法排出，直到母體肚子撐破。
從上至下依次為野生型線蟲(chóng)，TMC1突變的線蟲(chóng)、TMC2突變的線蟲(chóng)和TMC1及TMC2均突變的線蟲(chóng)體內(nèi)卵的數(shù)量，雙突變的線蟲(chóng)的卵多到模糊。
在探究背后機(jī)制的過(guò)程中， 研究人員發(fā)現(xiàn)，TMC1和TMC2在線蟲(chóng)的HSN神經(jīng)元和外陰肌肉細(xì)胞上表達(dá)，它們通過(guò)調(diào)節(jié)兩種細(xì)胞的細(xì)胞膜興奮性促進(jìn)線蟲(chóng)的產(chǎn)卵，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TMC蛋白是通過(guò)介導(dǎo)Na+電流來(lái)實(shí)現(xiàn)這一調(diào)節(jié)能力的。
說(shuō)了半天，這和耳聾有什么關(guān)系呢？事實(shí)上，在研究中，研究人員將人源和鼠源的正常TMC蛋白表達(dá)在TMC基因突變的線蟲(chóng)中，發(fā)現(xiàn)難產(chǎn)線蟲(chóng)得到了拯救，同時(shí)神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞的一系列生理指標(biāo)也都恢復(fù)了正常。
這就說(shuō)明，TMC蛋白在作用機(jī)制上具有著高度進(jìn)化保守性，線蟲(chóng)中的結(jié)論是可以推到人體中的。也就是說(shuō)，TMC基因突變導(dǎo)致的線蟲(chóng)產(chǎn)卵障礙是因?yàn)樯窠?jīng)元和肌肉細(xì)胞的興奮性不夠，太疲軟了以至于“生不動(dòng)”，而TMC基因突變導(dǎo)致的耳聾是否也是因?yàn)閮?nèi)耳毛細(xì)胞興奮性不夠，還不足以達(dá)到“愿意聽(tīng)見(jiàn)”呢？
在研究中，研究人員還有一個(gè)令人欣喜的收獲，以三環(huán)抗抑郁藥丙米嗪（imiprimine）抑制或者基因敲除肌肉細(xì)胞上的K+離子通道，都可以拯救TMC基因突變的缺陷。因此，TMC基因相關(guān)遺傳缺陷有可能通過(guò)化學(xué)藥物調(diào)控或者基因編輯技術(shù)得到治療。
在此之前，研究人員們只發(fā)現(xiàn)了唯一一個(gè)背景Na+通道蛋白——NALCN蛋白家族，而這個(gè)研究提出了第二種背景Na+通道家族的存在，同時(shí)更為遺傳性耳聾的治療和藥物開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
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