發(fā)布日期：2018-01-22
癌癥轉移如何發(fā)生一直是癌癥生物學的中心奧秘之一?！禢ature》雜志1月17日發(fā)表的研究結果似乎部分解決了這個謎團。作者追蹤了由染色體不穩(wěn)定性導致的復雜事件鏈 （這是一種廣泛的癌細胞特征，其中每當這些細胞分裂時DNA被錯誤地復制，從而形成DNA細胞不相等的子細胞）。研究人員利用乳腺癌和肺癌模型發(fā)現(xiàn)，染色體不穩(wěn)定性導致驅動轉移的細胞發(fā)生變化。
“研究顯示，染色體不穩(wěn)定性可能導致癌細胞核內DNA的遺漏，導致細胞內出現(xiàn)慢性炎癥反應，細胞本質上可以阻止這種反應，使其擴散到遠處的器官。”本文作者、韋爾康奈爾醫(yī)學霍爾曼研究員兼紀念斯隆凱特琳癌癥中心輻射腫瘤學高級住院醫(yī)師塞繆爾·巴古姆博士說道。
這一發(fā)現(xiàn)主要是基礎科學的進步，但也應該對癌癥藥物開發(fā)具有長遠的意義。高級作者Lewis Cantley博士，Sandra和Edward Meyer癌癥中心的Meyer主任以及Weill Cornell癌癥生物學教授說：“轉移導致90％的癌癥死亡，這項工作為治療靶向治療開辟了新的可能性。先前的研究已經(jīng)將染色體不穩(wěn)定性與轉移聯(lián)系起來，盡管這種聯(lián)系的原因尚不清楚。”
Bakhoum博士說：“我們的起始假設是染色體不穩(wěn)定性產生了許多基因上不同的腫瘤細胞，并且達爾文選擇過程促進了能夠擴散和形成遠處腫瘤的細胞的存活”。
染色體不穩(wěn)定性是腫瘤轉移的驅動力
當他將染色體不穩(wěn)定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，確實發(fā)現(xiàn)它們比染色體不穩(wěn)定性被抑制的腫瘤細胞更容易傳播和形成新的腫瘤。即使這兩組腫瘤細胞的基因相同，染色體數(shù)目相同，也表明染色體不穩(wěn)定本身是轉移的驅動因素。
研究人員檢查了這兩組腫瘤細胞中的基因活性。他們發(fā)現(xiàn)那些染色體高度不穩(wěn)定的人，由于1500多個基因的活性異常升高，尤其是參與炎癥和免疫系統(tǒng)對病毒感染的反應。Bakhoum博士說：“這些癌細胞是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的，不存在任何免疫細胞。我們對此非常驚訝，并想知道可能是什么原因導致了這種炎癥反應”。
其他實驗室最近的研究提供了一些線索：不穩(wěn)定的腫瘤細胞中的染色體有時會從它們正常存在的細胞核中泄漏出來。這些錯誤定位的染色體將自身封裝在細胞核以外的細胞主要部分的液體或細胞質中形成“微核”。然而，微核最終趨于破裂，將裸露的DNA釋放到胞質溶膠中。
細胞將胞漿中的DNA解讀為感染病毒的標志，當其首次攻擊細胞時，其通常在細胞質中釋放其DNA。
人類細胞通過使用稱為cGAS-STING途徑的分子機器感測裸露的胞質DNA而進化成對抗這種類型的病毒感染。一旦被激活，該途徑觸發(fā)炎性抗病毒方案。
DNA反應所致癌癥轉移
Bakhoum博士及其同事檢查了他們染色體不穩(wěn)定的腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)他們確實有大量的胞漿DNA，并且顯示抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性激活的證據(jù)。降低cGAS-STING水平可降低炎癥反應，并防止注射到小鼠體內時侵襲性腫瘤細胞發(fā)生轉移的能力。
在普通的細胞中，由細胞核DNA滲漏刺激的抗病毒反應很快就會導致細胞死亡。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞已經(jīng)成功地抑制了cGAS-STING應答的致死元素。與此同時，他們使用其他部分的反應，使自己脫離腫瘤，并在體內移動。
Bakhoum博士說：“他們開始表現(xiàn)得好像是某種免疫細胞，而這些免疫細胞通常被感染所激活。作為回應，他們很快移動到感染部位或受傷部位，這樣癌細胞就會參與某種致命的免疫模仿”。
研究人員根據(jù)最近對轉移性腫瘤特性的研究估計，約有一半的人類轉移灶是以這種方式發(fā)生的。他們目前正在調查阻止這個過程的策略。由于腫瘤細胞本身就容易發(fā)生這種情況，因此定位染色體不穩(wěn)定本身可能是不可行的，Bakhou博士說。不過，他指出，“染色體不穩(wěn)定的腫瘤細胞及其胞質DNA基本上充滿了自己的毒素”。原則上，撤銷它們抑制對細胞質DNA的正常和致死的抗病毒反應的能力將迅速地殺死這些侵襲性癌細胞，而對其他細胞的影響最小。
Bakhoum博士說：“我們接下來的步驟之一就是更好地了解這些細胞如何改變正常的反應，以及如何恢復正常的反應。”
參考文獻：
Samuel F. Bakhoum, Bryan Ngo, Ashley M. Laughney, Julie-Ann Cavallo, Charles J. Murphy, Peter Ly. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.
來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
