發(fā)布日期：2018-01-19
在動(dòng)物和植物細(xì)胞內(nèi)，有一類叫做RNA聚合酶III（Pol III）的酶，它負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄所有的tRNA，以及5S核糖體RNA，對(duì)細(xì)胞的正常生理功能尤為重要。然而，它具體的運(yùn)作機(jī)制，卻一直沒(méi)有得到詳盡的說(shuō)明。
今日《自然》封面強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的重要性（圖片來(lái)源：《自然》）
在今日發(fā)表的最新一期《自然》雜志中，兩篇重磅論文對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了解答。使用2017年的諾獎(jiǎng)技術(shù)——冷凍電鏡，來(lái)自英國(guó)與德國(guó)的兩支團(tuán)隊(duì)分別介紹了Pol III啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過(guò)程的詳細(xì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)無(wú)論對(duì)基礎(chǔ)研究，還是對(duì)未來(lái)的新藥開(kāi)發(fā)，都有重要的意義。值得一提的是，這些發(fā)現(xiàn)也登上了本期《自然》的封面。
在第一篇論文中，來(lái)自英國(guó)癌癥研究所（The Institute of Cancer Research）的科學(xué)家們獲得了Pol III與轉(zhuǎn)錄因子TFIIIB形成的起始前復(fù)合體（preinitiation complex）結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，隨著TFIIIB對(duì)DNA的完全環(huán)繞，Pol III的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化。具體來(lái)說(shuō)，TFIIIB的Bdp1亞基會(huì)造成Pol III特異亞基C37和C34的重排，幫助“打開(kāi)”雙鏈DNA。隨后，松開(kāi)的DNA鏈會(huì)直接結(jié)合Pol III的裂口，準(zhǔn)備進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的工作。
Pol III起始前復(fù)合體的工作機(jī)理（圖片來(lái)源：《自然》）
在第二篇論文里，德國(guó)海德堡的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（European Molecular Biology Laboratory，EMBL）也用冷凍電鏡，解析了Pol III與TFIIIB組成的起始前復(fù)合體結(jié)構(gòu)。他們所解的結(jié)構(gòu)包括DNA雙螺旋尚未打開(kāi)、已打開(kāi)、以及開(kāi)始轉(zhuǎn)錄的多個(gè)階段，并發(fā)現(xiàn)TFIIIB與DNA啟動(dòng)子有著多價(jià)的結(jié)合。此外，他們也發(fā)現(xiàn)，TFIIIB與Pol III的C37亞基能激活起始前復(fù)合體內(nèi)在類似于“轉(zhuǎn)錄因子”的活性，讓雙鏈DNA開(kāi)始分離，方便轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行。
兩批科學(xué)家們都指出，從拓?fù)鋵W(xué)和運(yùn)作機(jī)制上看，Pol III的復(fù)合體結(jié)構(gòu)與Pol II的復(fù)合體結(jié)構(gòu)很類似。這從一定程度上反映了基因轉(zhuǎn)錄起始的機(jī)制，在一定程度上是保守的。
Pol III與Pol II的運(yùn)作機(jī)理很接近，這反映了一定的保守性（圖片來(lái)源：《自然》）
“我們使用了冷凍電鏡技術(shù)，完成了科學(xué)家們之前無(wú)法完成的工作。我們能將RNA聚合酶III復(fù)合體結(jié)合DNA、分離DNA、閱讀DNA的模樣冷凍下來(lái)，拍上近100萬(wàn)張照片，然后用強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)，將類似的照片分組，增強(qiáng)它們的細(xì)節(jié)，從而得到這一分子機(jī)器工作時(shí)的模樣，”英國(guó)癌癥研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)負(fù)責(zé)人，也是第一項(xiàng)研究通訊作者的Alessandro Vannini博士說(shuō)道：“現(xiàn)在我們知道這一重要分子機(jī)制里，不同的成員如何相互配合。我們有望能設(shè)計(jì)藥物，開(kāi)啟或關(guān)閉這個(gè)系統(tǒng)，這可能為癌癥治療帶來(lái)全新的方法。”
這與癌癥治療有什么關(guān)系？原來(lái)在許多癌細(xì)胞中，Pol III的活性會(huì)失去調(diào)控，出現(xiàn)過(guò)分活躍，方便細(xì)胞進(jìn)行增長(zhǎng)和增殖。而這些詳盡的分子結(jié)構(gòu)，有望讓科學(xué)家們找到Pol III系統(tǒng)的關(guān)鍵，從多個(gè)步驟下手，篩選出能限制Pol III過(guò)度活躍的分子，為癌癥帶來(lái)潛在的治療。這或許是基礎(chǔ)科學(xué)造福人類的最佳例證之一。
來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
