發(fā)布日期：2018-01-12
時(shí)光總是匆匆而逝，12月份即將結(jié)束，2017年也接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2018年，2017年科學(xué)家們?cè)诎滩〔《荆℉IV）研究領(lǐng)域依然取得了許多重磅級(jí)的研究成果，本文中小編對(duì)2017年HIV研究領(lǐng)域的重磅級(jí)亮點(diǎn)研究進(jìn)行盤點(diǎn)，分享給大家！與各位一起學(xué)習(xí)！
1.PLoS Pathog：利用Jak抑制劑有望清除HIV病毒庫(kù)
doi:10.1371/journal.ppat.1006740
根據(jù)一項(xiàng)新的研究，一類已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎藥物可能能夠“清除”HIV感染者中被這種病毒感染的免疫細(xì)胞庫(kù)（即HIV病毒庫(kù)）。
當(dāng)培養(yǎng)來(lái)自HIV感染者的免疫細(xì)胞時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)抗炎藥物托法替尼（tofacitinib）和魯索替尼（ruxolitinib）可阻斷被感染的細(xì)胞產(chǎn)生HIV，從而將這種病毒傳播給鄰近的細(xì)胞，并清除這種病毒庫(kù)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月21日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。
這項(xiàng)新的研究涉及37名HIV感染者，不過這些感染者都通過服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對(duì)體內(nèi)的這種病毒進(jìn)行控制。這些感染者體內(nèi)的殘留HIV病毒庫(kù)大小---HIV整合到基因組中的免疫細(xì)胞數(shù)量---與這些免疫細(xì)胞中的Jak酶活性相關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究提示著阻斷Jak酶實(shí)際上可能會(huì)導(dǎo)致HIV病毒庫(kù)枯竭。實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)證實(shí)Jak抑制劑阻止HIV傳播到附近的健康細(xì)胞中。
2.PNAS：新研究使得將HIV拍死在沙灘上成為可能
doi:10.1073/pnas.1712033114
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)芝加哥洛約拉大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種協(xié)助這種病毒遷移如此之快的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)如果缺乏這種蛋白，這種病毒就會(huì)滯留在細(xì)胞質(zhì)中，在那里，它能夠被細(xì)胞的病毒防御系統(tǒng)檢測(cè)到。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月22日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Bicaudal D2 facilitates the cytoplasmic trafficking and nuclear import of HIV-1 genomes during infection”。
在HIV-1侵入細(xì)胞后，它必須穿過細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。一旦進(jìn)入細(xì)胞核中，HIV-1就能控制細(xì)胞，并進(jìn)行自我增殖。但是穿過細(xì)胞質(zhì)并不是容易的。細(xì)胞質(zhì)由富含蛋白和線粒體等結(jié)構(gòu)的液體組成。不過，病毒的大小使得它不能夠通過細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行擴(kuò)散。HIV-1能夠通過被稱作微管的管狀軌道快速地到達(dá)細(xì)胞核。這種病毒將自身附著到一種被稱作動(dòng)力蛋白（dynein）的分子馬達(dá)上，從而像軌道上的火車一樣沿著微管進(jìn)行遷移。
Campbell和同事們發(fā)現(xiàn)HIV-1登上列車所需的“車票”是一種被稱作bicaudal D2（BICD2）的蛋白。HIV-1結(jié)合到BICD2上，從而招募動(dòng)力蛋白。動(dòng)力蛋白隨后將HIV-1遷移到細(xì)胞核中。
3.Nature：在抵抗HIV等病毒感染中，堿基拼寫次序發(fā)揮著重要的作用
doi:10.1038/nature24039
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的基因和很多病毒的基因存在的一種關(guān)鍵的相似性---一種拼寫遺傳密碼的方式---可能讓病毒逃避我們的細(xì)胞防御。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的洛克菲勒大學(xué)教授Paul Bieniasz說(shuō)，這項(xiàng)研究在開始時(shí)是為了理解病毒基因組如何影響HIV（導(dǎo)致獲得性免疫缺乏綜合征的病毒，俗稱艾滋病病毒）的感染能力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月5日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。
并不只是人類缺乏CG序列：常見的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它們。這些研究人員猜測(cè)可能存在一種細(xì)胞監(jiān)視系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和破壞CG序列，從而阻止病毒感染。他們利用新的基因編輯技術(shù)尋找可能發(fā)揮著如此防御作用的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)在人細(xì)胞中，一種被稱作ZAP（Zinc-finger Antiviral Protein, 鋅指抗病毒蛋白）的抗病毒蛋白能夠識(shí)別具有許多CG序列的DNA分子。ZAP結(jié)合到這些CG序列上，將它們識(shí)別為外來(lái)入侵者。這些病毒基因組隨后就被摧毀。
這一結(jié)果針對(duì)隨著時(shí)間的推移，是什么導(dǎo)致HIV和其他的病毒丟失它們的CG序列，提供了新的見解。這些病毒很可能也適應(yīng)了哺乳動(dòng)物的防御機(jī)制，并經(jīng)過進(jìn)化移除它們的CG序列，從而避免ZAP的監(jiān)視。
4.PNAS：突破！科學(xué)家闡明HIV攔截宿主細(xì)胞實(shí)現(xiàn)病毒不斷增殖的分子機(jī)理
doi:10.1073/pnas.1706600114
日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自芝加哥大學(xué)的研究人員利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)成功揭示了此前關(guān)于HIV的一種未知細(xì)節(jié)，即HIV是如何強(qiáng)迫宿主細(xì)胞擴(kuò)散病毒從而進(jìn)入到其它細(xì)胞中的，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有望幫助研究人員開發(fā)治療HIV感染的新型療法。
科學(xué)家們都知道，芽殖過程主要涉及了HIV中名為Gag的蛋白復(fù)合體，但其中所涉及的具體分子過程研究人員并不清楚；如今研究人員已經(jīng)知道了最終的組裝結(jié)構(gòu)，但所有的細(xì)節(jié)信息他們不得而知。研究者Gregory Voth表示，利用成像技術(shù)我們很難獲取該蛋白復(fù)合體在分子層面上的圖像，而這項(xiàng)研究中，我們構(gòu)建了一種計(jì)算機(jī)模型技術(shù)來(lái)模擬Gag蛋白復(fù)合體的作用方式，模擬技術(shù)能夠讓研究者對(duì)模型進(jìn)行調(diào)節(jié)以使其更清楚地觀測(cè)到分子過程的構(gòu)建過程，隨后研究人員在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)觀察到的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了證實(shí)。
研究者構(gòu)建了缺少Gag蛋白復(fù)合體關(guān)鍵部分的模型，隨后他們對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)以便能夠清楚觀察到蛋白質(zhì)如何利用宿主細(xì)胞的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)來(lái)開啟芽殖過程，進(jìn)而組裝關(guān)鍵蛋白的產(chǎn)生。這項(xiàng)研究闡明了利用現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)模擬病毒活動(dòng)的強(qiáng)大力量。研究者希望一旦他們掌握了HIV的致命弱點(diǎn)，或許就有望開發(fā)出新型藥物來(lái)阻斷Gag蛋白復(fù)合體的積累，從而有效遏制HIV的增殖。下一步研究人員計(jì)劃在HIV開啟芽殖過程后對(duì)其Gag蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入研究。
5.Science：新方法制造有潛力治療癌癥和HIV的苔蘚蟲素，產(chǎn)率提高上萬(wàn)倍
doi:10.1126/science.aan7969; doi:10.1126/science.aao5346
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)一種更簡(jiǎn)單、更高效的方法來(lái)制造這種需求量日益增加的化合物。他們新合成的藥物將足以繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試它作為一種癌癥免疫治療藥物的療效，以及治療阿爾茨海默病和HIV的療效。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月13日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。
苔蘚蟲素的故事始于1968年，當(dāng)時(shí)在墨西哥灣工作的一名海洋生物學(xué)家收集了大量的海洋生物，并將它們送往美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）進(jìn)行分析。作為其中的一種生物，總合草苔蟲（Bugula neritina）是一種以污染海洋環(huán)境而聞名的害蟲，而且有望成為一種抗癌試劑。15年后，科學(xué)家們報(bào)道了這種活性成分的結(jié)構(gòu)，他們以這種海洋動(dòng)物的共同名字---棕色苔蘚蟲，將其命名為苔蘚蟲素1。不幸的是，苔蘚蟲素1是很難獲得的。當(dāng)這些NCI科學(xué)家們回去清理了14噸總合草苔蟲時(shí)，他們成功地提取了僅18克苔蘚蟲素。
Wender實(shí)驗(yàn)室具有幾十年研究苔蘚蟲素類似物的經(jīng)驗(yàn)，在兩年的共同努力下開發(fā)出一種步驟更少的僅需29個(gè)步驟的合成方法，產(chǎn)率為4.8%，合成效率比從總合草苔蟲中提取苔蘚蟲素高出上萬(wàn)倍，而且明顯地比之前的合成方法更加簡(jiǎn)單和更加高效。
6.Cell Rep：重磅！科學(xué)家首次證實(shí)HIV病毒“藏身之處”，將會(huì)消除體內(nèi)艾滋病毒
doi:10.1016/j.celrep.2017.09.081
在長(zhǎng)達(dá)幾十年的尋找艾滋病毒的游戲過程中，來(lái)自悉尼韋斯特米德醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們首次證實(shí)了，第一次將免疫記憶中的感染性HIV隱藏在人體內(nèi)的特異性免疫記憶T細(xì)胞，逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。
由悉尼大學(xué)的副教授薩拉·帕爾默(Sarah Palmer)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組開發(fā)了一種開創(chuàng)性的基因測(cè)序方法，用于檢測(cè)艾滋病病毒。這個(gè)新一代的測(cè)試表明，艾滋病毒隱藏在人體的免疫記憶t細(xì)胞中，這是它如何避免從免疫系統(tǒng)中檢測(cè)出來(lái)的。
帕爾默教授解釋說(shuō)，只有非常小的比例——大約5%——HIV在基因上是完整的。然而，這一小部分病毒隱藏在效應(yīng)記憶t細(xì)胞中，阻止免疫系統(tǒng)徹底摧毀病毒，并將其從體內(nèi)清除。
7.Science：重磅！一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630
在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)研究人員報(bào)道在實(shí)驗(yàn)室制造的一種三特異性抗體（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用來(lái)制造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相關(guān)研究結(jié)果2017年9月20日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。
這種三特異性抗體是由來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）和法國(guó)制藥公司賽諾菲的研究人員開發(fā)出的，而且在實(shí)驗(yàn)室中也比單一的天然抗體更強(qiáng)地阻止更多的HIV毒株感染細(xì)胞。這種新的廣發(fā)中和抗體結(jié)合到HIV的三個(gè)不同的關(guān)鍵位點(diǎn)上。
目前，這些研究人員正在計(jì)劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗(yàn)，希望它最終能夠被用來(lái)長(zhǎng)期地預(yù)防和治療HIV。通過與HIV的3個(gè)不同位點(diǎn)結(jié)合，相比于單一的天然抗體，這種病毒應(yīng)當(dāng)更難躲避這種三特異性抗體。
8.Science子刊：重大突破！注射一種抗體混合物有望阻止HIV感染
doi:10.1126/scitranslmed.aao4235
根據(jù)一項(xiàng)有前景的動(dòng)物研究，一種組合抗體策略可能是阻止HIV擴(kuò)散的關(guān)鍵。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和斯克里普斯研究所的研究人員利用這種組合抗體注射策略讓一組實(shí)驗(yàn)室猴子完全免受HIV感染。在組合抗體注射時(shí)，他們是將兩種HIV抗體（即PGT121和PGDM1400）的混合物接種到這些猴子體內(nèi)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。
不過，這種策略也有不足之處：鑒于將這些抗體注射到體內(nèi)而不是由免疫系統(tǒng)自然產(chǎn)生，人們將不得不定期接受抗體注射來(lái)維持抵抗HIV的能力。
這種策略著重關(guān)注廣泛中和HIV抗體，即一類結(jié)合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫細(xì)胞的抗體。
9.Mol Cell：HIV治愈研究重大進(jìn)展！利用抗癌藥物JQ1重新激活潛伏性HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025
HIV攜帶者必須在他們的余生中每天服用三種或以上的不同藥物。不幸的是，若嚴(yán)格遵守這種治療方案，他們?cè)馐艿母弊饔脧妮p微的頭暈到危及生命的肝臟損傷不等。然而，如果他們停止服用這些藥物，那么隱藏在他們的細(xì)胞內(nèi)的HIV能夠自發(fā)地重新出現(xiàn)。事實(shí)上，能夠在細(xì)胞中潛藏多年的潛伏性HIV是治愈它的一種關(guān)鍵障礙。科學(xué)家們正在探究?jī)煞N主要的策略來(lái)解決這個(gè)問題：重新激活和消滅這種潛伏性HIV（被稱作“激活并殺死（shock and kill）”）或者發(fā)現(xiàn)一種讓它永久沉默的方法。
針對(duì)這兩種策略，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了破壞這種潛伏性并且最終可能被用來(lái)治療HIV感染者的藥物。他們最近發(fā)現(xiàn)了一種被稱作JQ1的新藥物如何能夠重新激活潛伏性HIV。JQ1當(dāng)前正處于早期的人體癌癥臨床試驗(yàn)中。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月21日的期刊上，論文標(biāo)題為“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。
論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)是出于挫敗感。我們已知道藥物JQ1靶向一種被稱作BRD4的蛋白，但是我們的實(shí)驗(yàn)并沒有產(chǎn)生一致的結(jié)果。隨后，我們開始研究這種蛋白的不同形式，出乎意料地發(fā)現(xiàn)這種蛋白的一種較短的形式是沉默HIV的關(guān)鍵。”
通過鑒定出這種較短形式的BRD4的新作用，Ott團(tuán)隊(duì)最終能夠解釋一種控制HIV潛伏性的機(jī)制。他們證實(shí)藥物JQ1靶向和移除這種較短形式的BRD4，這隨后允許這種病毒自我復(fù)制。
10.JCI Insight：重大發(fā)現(xiàn)！mTOR抑制劑可抑制腸道中的HIV復(fù)制
doi:10.1172/jci.insight.93230
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自加拿大蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心（CRCHUM）的研究人員發(fā)現(xiàn)一種延緩HIV感染者胃腸道中的病毒復(fù)制的方法。這一進(jìn)展可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的治療策略來(lái)補(bǔ)充抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），改進(jìn)對(duì)HIV感染者中的病毒復(fù)制的控制，并且阻止與慢性感染相關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月3日在線發(fā)表在JCI Insight期刊上，論文標(biāo)題為“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。
用于治療HIV感染者的ART能夠?qū)⒀褐械牟《据d量降低到經(jīng)常不能夠檢測(cè)到的水平，而且有效地阻止HIV感染轉(zhuǎn)化為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。Ancula解釋道，“盡管抗病毒試劑是有效果的，但是HIV潛藏在特定的免疫系統(tǒng)細(xì)胞（即CD4 T細(xì)胞）中，這些CD4 T細(xì)胞容納著這種病毒，在多種外圍組織（特別是胃腸道）中形成HIV病毒庫(kù)。在這些病毒庫(kù)內(nèi)，一些HIV繼續(xù)復(fù)制，這會(huì)導(dǎo)致腸道產(chǎn)生有害的炎癥。因此，就有了在各種水平上限制病毒復(fù)制和抵抗炎癥的想法。”
CD4 T細(xì)胞從血液遷移到腸道中得益于它們的表面上表達(dá)的標(biāo)志分子；一種被稱作CCR6的標(biāo)志分子，就像是這些細(xì)胞的“郵政編碼”，表明著它們應(yīng)當(dāng)將它們自己引導(dǎo)到腸道中。在此之前，這些研究人員已證實(shí)表達(dá)CCR6分子的CD4 T細(xì)胞是體外HIV感染的優(yōu)先靶標(biāo)，而且是正在接受ART治療的受試者中的HIV病毒庫(kù)。
利用來(lái)自接受ART治療的HIV感染者的血液和乙狀結(jié)腸活組織樣品，Ancuta團(tuán)隊(duì)與來(lái)自加拿大麥吉爾大學(xué)健康中心研究所的Jean-Pierre Routy團(tuán)隊(duì)一起發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸中，表達(dá)CCR6的CD4 T細(xì)胞也含有大量的另一種被稱作mTOR的分子。mTOR是一種重要的代謝機(jī)制調(diào)節(jié)物。
通過在體外試驗(yàn)中，利用現(xiàn)有的藥物干擾mTOR的活性，這些研究人員能夠顯著地降低來(lái)自病毒載量無(wú)法檢測(cè)到的HIV感染者的CD4 T細(xì)胞中的HIV復(fù)制。
11.PLoS Pathog：合成分子SUW133有望殺死體內(nèi)的潛伏性HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006575
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）、加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)出一種合成分子，能夠在小鼠體內(nèi)重新激活潛伏性的人免疫缺陷病毒（HIV，俗稱艾滋病病毒），并且導(dǎo)致一些被感染的細(xì)胞死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月21日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“In vivo activation of latent HIV with a synthetic bryostatin analog effects both latent cell "kick" and "kill" in strategy for virus eradication”。
為了解決這個(gè)問題，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的Matthew Marsden、Jerome Zack和來(lái)自斯坦福大學(xué)的Paul Wender團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出合成分子，能夠模擬苔蘚蟲素-1活性，甚至可能提高它的功能。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員測(cè)試了他們合成出的更有前景的苔蘚蟲素-1類似物中的一種，即SUW133。
這些研究人員首先證實(shí)SUW133像苔蘚蟲素-1那樣，能夠激活從HIV感染者體內(nèi)獲取的細(xì)胞中的潛伏性HIV。隨后，他們?cè)谝环N經(jīng)常用于HIV研究的小鼠品種中測(cè)試了SUW133，其中這種小鼠品種的免疫系統(tǒng)經(jīng)過修飾后類似于人類免疫系統(tǒng)。
分子分析揭示出在這些小鼠體內(nèi)，SUW133刺激被HIV潛伏感染的細(xì)胞中的HIV蛋白表達(dá)。在24小時(shí)內(nèi)，高達(dá)25%的這些細(xì)胞死亡。相比于苔蘚蟲素-1，這些小鼠對(duì)SUW133也具有更好的耐受性。 這些結(jié)果證實(shí)SUW133有潛力用于針對(duì)HIV的“先激活后殺死”治療策略中。不過，還需開展進(jìn)一步的研究來(lái)探究這種潛力和解答一些問題，比如在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)或多次給藥，更大比例的細(xì)胞是否能夠被殺死；類似的效應(yīng)是否可能在人體中觀察到；SUW133的長(zhǎng)期影響可能是什么。
12.EBioMedicine：根除HIV有戲！藥物伏立諾他讓潛伏性HIV易被清除
doi:10.1016/j.ebiom.2017.07.019
HIV在潛伏狀態(tài)下能夠隱藏在人體內(nèi)，這就使得治愈4000萬(wàn)HIV感染者遭受挑戰(zhàn)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員證實(shí)藥物伏立諾他（vorinostat）可逆轉(zhuǎn)這種潛伏性，導(dǎo)致靜止性CD4 T細(xì)胞表達(dá)HIV抗原。他們開發(fā)出一種檢測(cè)HIV抗原產(chǎn)生的測(cè)定方法，而且該方法包括能夠清除這種病毒的免疫效應(yīng)物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月28日在線發(fā)表在EBioMedicine期刊上，論文標(biāo)題為“Vorinostat Renders the Replication-Competent Latent Reservoir of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Vulnerable to Clearance by CD8 T Cells”。
伏立諾他通過觸發(fā)HIV抗原產(chǎn)生，為清除HIV病毒庫(kù)產(chǎn)生一種脆弱窗口（window of vulnerability）。這些研究人員開發(fā)出一種潛伏清除測(cè)定方法（latency clearance assay, LCA）來(lái)測(cè)量伏立諾他觸發(fā)產(chǎn)生的HIV抗原活性。這種測(cè)定方法也包括能夠清除表達(dá)這種病毒抗原的細(xì)胞的免疫效應(yīng)物。
論文第一作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校傳染病系醫(yī)學(xué)助理教授Julia Sung博士說(shuō)，“測(cè)量一種潛伏逆轉(zhuǎn)試劑誘導(dǎo)相關(guān)的HIV抗原產(chǎn)生的能力在技術(shù)上充滿挑戰(zhàn)。利用一種潛伏清除測(cè)定方法，我們檢測(cè)到伏立諾他（一種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的潛伏逆轉(zhuǎn)試劑）能夠誘導(dǎo)可識(shí)別水平的HIV蛋白在細(xì)胞表面上產(chǎn)生，從而允許隨后清除被感染的細(xì)胞。”
13.Nature：重大突破！利用奶牛快速產(chǎn)生HIV廣譜中和抗體
doi:10.1038/nature23301
科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)就在尋求一種會(huì)引起HIV廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies, bNAb）產(chǎn)生的HIV疫苗，這被認(rèn)為是阻止眾多HIV病毒毒株感染的關(guān)鍵。但是這被證實(shí)是一項(xiàng)困難的任務(wù)；僅大約20%的HIV感染者產(chǎn)生這些抗體。根據(jù)一項(xiàng)新的研究，奶牛可能勝任這項(xiàng)任務(wù)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。
在過去幾年里，一些人已發(fā)現(xiàn)HIV廣譜中和抗體往往是比較大的難以控制的蛋白。除了這一發(fā)現(xiàn)之外，其他的科學(xué)家們碰巧發(fā)現(xiàn)奶牛的抗體往往是類似地較大的和難以控制的。論文第一作者、國(guó)際艾滋病疫苗計(jì)劃（International AIDS Vaccine Initiative）抗體發(fā)現(xiàn)與開發(fā)主任Devin Sok說(shuō)，“這是通力合作的結(jié)果。我們當(dāng)中有獸醫(yī)、奶?？贵w科學(xué)家和HIV科學(xué)家，大家一起討論和想法解決這個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的問題。”
足夠確信的是，利用一種在抗原性上模擬HIV包膜糖蛋白（Env）的蛋白免疫原（即BG505 SOSIP）對(duì)四只奶牛進(jìn)行免疫，Sok和他的同事們能夠在奶牛中引發(fā)他們一直在尋找的HIV廣譜中和抗體產(chǎn)生。在免疫頭兩個(gè)月后，他們從這些奶牛體內(nèi)抽取血液樣品，分離出這些血液樣品中的抗體，并且在體外證實(shí)這些抗體有效地阻斷多種HIV毒株感染細(xì)胞。
14. JCI：對(duì)伏立諾他進(jìn)行間隔給藥可逆轉(zhuǎn)HIV潛伏性
doi:10.1172/JCI92684
努力開發(fā)治愈全球?qū)⒔?000萬(wàn)HIV感染者的療法的過程中，讓潛伏的HIV病毒庫(kù)暴露出來(lái)以便它們能夠被清除掉是一種正在接受測(cè)試的策略。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員證實(shí)對(duì)藥物伏立諾他（Vorinostat）進(jìn)行間隔給藥（interval dosing）可逆轉(zhuǎn)HIV潛伏，并且在HIV感染者中是耐受良好的。然而，盡管伏立諾他讓潛伏的HIV更容易被檢測(cè)到，但是它并不清除感染，這意味著還需取得進(jìn)一步的進(jìn)展才能達(dá)到治愈。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月17日在線發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Interval dosing with the HDAC inhibitor vorinostat effectively reverses HIV latency”。
這些研究人員在利用標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒療法對(duì)HIV病毒載量加以控制的16名感染者中研究了伏立諾他。伏立諾他按照48小時(shí)或72小時(shí)間隔進(jìn)行給藥。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)每三天一次進(jìn)行伏立諾他給藥時(shí)，HIV能夠更加容易地在潛伏感染的CD4+ T細(xì)胞中被檢測(cè)到，即便血液中的病毒載量控制得到維持，也是如此。
15.Nature：首次捕捉到HIV包膜蛋白過渡狀態(tài)的結(jié)構(gòu)圖
doi:10.1038/nature23010
在全世界，人免疫缺陷病毒（HV）當(dāng)前感染著大約3700萬(wàn)人。HIV具有一種關(guān)鍵的被稱作包膜蛋白（Env）三聚體的蛋白復(fù)合物。開發(fā)一種能夠阻斷而不僅是控制HIV感染的疫苗在很大程度上受到Env的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的阻礙。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所（TSRI）、沙克生物研究所和康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院的研究人員首次解析出Env蛋白復(fù)合物的原子水平的特寫結(jié)構(gòu)圖。這種結(jié)構(gòu)圖揭示出Env三聚體的不同部分之間發(fā)生的復(fù)雜構(gòu)象變化。這些構(gòu)象變化僅在這種病毒在正常情形下與一個(gè)免疫細(xì)胞的質(zhì)膜融合之前發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)可能為設(shè)計(jì)HIV疫苗提供潛在的新靶標(biāo)。相關(guān)研究于2017年7月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Open and closed structures reveal allostery and pliability in the HIV-1 envelope spike”。
若要HIV感染發(fā)生，Env首先必須結(jié)合T細(xì)胞外表面上的兩個(gè)蛋白：先是結(jié)合被稱作CD4的膜受體，隨后結(jié)合一個(gè)被稱作CXCR4或CCR5的輔助受體。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員構(gòu)建出一種蛋白，該蛋白包括一種結(jié)合到CD4和17b上的修飾性Env（經(jīng)過基因改造提高其穩(wěn)定性）。作為一種人抗體，17b類似于CXCR4/CCR5，被用作這些輔助受體的替代物。這種三聚體復(fù)合物隨后被嵌入到薄薄的一層冰中，并且被放置在冷凍電鏡中進(jìn)行成像。
論文共同第一作者、TSRI高級(jí)研究員Jesper Pallesen說(shuō)，“電子束被這些蛋白原子散射，從而獲得詳細(xì)的二維圖片。我們拍攝了大約2000張圖片，每張圖片含有上千個(gè)在隨機(jī)定向下凍存的Env復(fù)合物。我們通過計(jì)算讓它們對(duì)齊，從而構(gòu)建出高分辨率的三維結(jié)構(gòu)圖。”
這些研究人員也開展了第二個(gè)抗體替代物實(shí)驗(yàn)，從而獲得迄今為止最為清晰的能夠改變形狀的Env的結(jié)構(gòu)圖。Ward說(shuō)，“鑒于Env是一種亞穩(wěn)態(tài)的融合機(jī)器，人們長(zhǎng)期以來(lái)就已了解到它必須是一種具有可塑性的結(jié)構(gòu)。”
利用一種具有類似形狀的抗體b12替換CD4，這些研究人員能夠證實(shí)除了一種“封閉”狀態(tài)（CD4結(jié)合位點(diǎn)受到隱藏）和一種開放狀態(tài)（準(zhǔn)備CD4結(jié)合）之外，Env也扭曲成一種部分開放的容納得下b12但容納不下CD4的構(gòu)象。
16.Science：抗HIV藥物失效的原因竟可能在于某些陰道細(xì)菌
doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103
在全世界，HIV病毒每年感染1百萬(wàn)以上的女性。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自加拿大、美國(guó)、南非和瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)一些類型的陰道細(xì)菌可能對(duì)旨在阻止感染上HIV風(fēng)險(xiǎn)的藥物凝膠產(chǎn)生干擾。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表2017年6月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。這些發(fā)現(xiàn)建立在2010年的一項(xiàng)針對(duì)南非女性使用陰道凝膠形式的殺微生物劑藥物替諾福韋（tenofovir）來(lái)評(píng)估它如何很好地阻止HIV傳播的研究的基礎(chǔ)上。
經(jīng)證實(shí)，這種藥物在阻止高風(fēng)險(xiǎn)男性感染上HIV方面取得成功，但是涉及女性的研究結(jié)果是“令人失望的”。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，感染上HIV的女性往往具有一種占優(yōu)勢(shì)的被稱作陰道加德菌（Gardnerella vaginalis）的細(xì)菌，它們“可能快速地代謝和降解這種藥物的活性形式”。陰道加德菌與一種被稱作細(xì)菌性陰道病（bacterial vaginosis, BV）的疾病相關(guān)聯(lián)。已知細(xì)菌性陰道病會(huì)增加HIV感染風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)樗黾友装Y，破壞陰道壁和損害傷口愈合能力，而且來(lái)自撒哈拉以南非洲地區(qū)的女性具有較高的細(xì)菌性陰道病發(fā)生率。
來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem寫道，鑒于在治療一年后，細(xì)菌性陰道病在將近60%的女性中復(fù)發(fā)，即便女性接受陰道細(xì)菌測(cè)試，仍不清楚的是改變這種微生物組是否可能允許這種替諾福韋凝膠發(fā)揮出更好的性能。
17.JCI：揭示盡管接受治療HIV病毒仍然持續(xù)存在機(jī)制
doi:10.1172/JCI93289
人體中的大多數(shù)細(xì)胞具有有限的壽命，通常在幾天或幾周后死亡。然而，HIV-1 感染的細(xì)胞成功地在人體中持續(xù)存在幾十年。當(dāng)前的HIV療法能夠非常有效地抑制這種病毒，但不能完全清除這種疾病，因此停止治療，它能夠快速地復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院傳染病科的Mathias Lichterfeld博士和Guinevere Lee博士及其團(tuán)隊(duì)揭示出盡管接受抗病毒治療，但是HIV- 1 感染的細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)存在的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月19日首次發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells”。
通過采用一種新的病毒測(cè)序方法來(lái)跟蹤 CD4 T細(xì)胞不同亞型的HIV病毒感染，這些研究人員發(fā)現(xiàn)為數(shù)不少的遭受HIV感染的細(xì)胞含有在完整的全長(zhǎng)病毒序列上都完全相同的序列。確實(shí)，在大約 60%的記憶 CD4 T 細(xì)胞（HIV 入侵的主要靶細(xì)胞）中觀察到含有這些相同序列的單個(gè)細(xì)胞簇。這些數(shù)據(jù)提示著攜帶著相同病毒序列的細(xì)胞都來(lái)自一種特定的CD4 T細(xì)胞，而且這種T細(xì)胞很可能在接受抗病毒治療之前就已被HIV感染。該細(xì)胞每當(dāng)分裂時(shí)就進(jìn)行傳播，并擴(kuò)大HIV感染的細(xì)胞群體。這種T細(xì)胞在分裂時(shí)通過一種被稱作“克隆性增殖（clonal proliferation）”的過程，將病毒遺傳物質(zhì)傳遞到它的子細(xì)胞中。通過這種機(jī)制，單個(gè) HIV 感染的細(xì)胞能夠僅通過分裂10～20 次，就將HIV感染的細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)大高達(dá)一百萬(wàn)倍。
Lee說(shuō)，“這項(xiàng)研究表明HIV在免費(fèi)搭車：它有效地利用人細(xì)胞正常的增殖行為擴(kuò)散和傳播HIV病毒基因組。”
18.Mol Ther：重磅！科學(xué)家成功利用CRISPR/Cas9消除活體動(dòng)物的HIV-1感染
doi:10.1016/j.ymthe.2017.03.012
由于病毒能夠在潛在的病毒庫(kù)中隱藏起來(lái)，因此徹底治愈HIV感染的愿望目前依然十分渺茫，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Molecular Therapy上的研究報(bào)告中，來(lái)自天普大學(xué)和匹茲堡大學(xué)的研究人員通過聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，他們能夠從活體動(dòng)物的基因組中切除HIV的DNA從而消除HIV引發(fā)的后期感染，同時(shí)本文中研究人員也首次在三種不同的動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了這一“壯舉”，包括人源化的小鼠模型（移植入人類免疫細(xì)胞的小鼠模型）和感染病毒的小鼠模型等。
文章中，研究者通過研究首次發(fā)現(xiàn)，利用“基因魔剪”CRISPR/Cas9能夠完全關(guān)閉HIV-1的復(fù)制，并且消除動(dòng)物機(jī)體受感染細(xì)胞中的病毒。本文研究基于研究人員2016年的一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究，此前研究人員利用轉(zhuǎn)基因的大鼠和小鼠模型進(jìn)行研究，研究者將HIV-1的DNA摻入到了動(dòng)物模型機(jī)體每個(gè)組織的基因組中；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種策略能夠去除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物機(jī)體中大部分組織基因組中的HIV-1靶向片段。
研究者Hu表示，這項(xiàng)研究的意義非常重大，我們證實(shí)了此前研究的結(jié)果，同時(shí)也改善了基因編輯策略的效率，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)這種基因編輯策略在另外兩種小鼠模型中也是有效的，其中一種模型中小鼠細(xì)胞表現(xiàn)出急性感染的狀況，另外一種模型在人類細(xì)胞中表現(xiàn)出了慢性或潛在的感染。
19.Nature：重磅！發(fā)現(xiàn)CD4 T細(xì)胞HIV病毒庫(kù)的標(biāo)志物---CD32a
doi:10.1038/nature21710
在一項(xiàng)新的研究中，法國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)一種方法能夠在服用抗HIV藥物的人體內(nèi)精確地找到給人類免疫缺陷病毒（HIV）提供藏身之所的仍未得到充分理解的白細(xì)胞。
為了能夠觀察和有朝一日中和HIV，這些“病毒庫(kù)”細(xì)胞長(zhǎng)期以來(lái)是努力根除獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）和導(dǎo)致它的HIV病毒的最高目標(biāo)。
當(dāng)前沒有治愈HIV感染的方法，而且被感染者不得不終生服用病毒抑制藥物。這是因?yàn)樵谝活惐环Q作CD4 T細(xì)胞的白細(xì)胞當(dāng)中，有一小部分白細(xì)胞給HIV病毒提供藏身之所，使得它能夠在治療停止后再次浮現(xiàn)和擴(kuò)散，即便是在幾十年后停止治療，也會(huì)如此。
在利用HIV感染者的血液進(jìn)行測(cè)試時(shí)，這些研究人員成功地觀察到存在于被HIV感染的病毒庫(kù)細(xì)胞表面上的蛋白CD32a。這種蛋白在健康的CD4 T細(xì)胞中是缺乏的。
一名HIV感染者大約有2000億個(gè)CD4 T細(xì)胞，但是每100萬(wàn)個(gè)CD4 T細(xì)胞中，僅有一個(gè)細(xì)胞是病毒庫(kù)。在大約5升成年人的血液中，有2%的人體CD4 T細(xì)胞（大約40億個(gè)）表達(dá)這種蛋白。這意味著100微升血液樣品含有大約0.8億個(gè)CD4 T細(xì)胞，而在這些CD4 T細(xì)胞當(dāng)中，大約80個(gè)是病毒庫(kù)。
不過，一個(gè)大的問題是CD32a是否積極參與讓這種病毒能夠在CD4 T細(xì)胞中隱藏起來(lái)。如果確實(shí)是如此的話，它可能是開發(fā)阻斷這種隱藏過程的藥物的一種誘人的靶標(biāo)。
美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校AIDS研究員Douglas Richman（未參與這項(xiàng)研究）提醒道，盡管將這項(xiàng)研究描述為“具有潛在重大的意義”，但是CD32a僅在大約一半的CD4 T細(xì)胞病毒庫(kù)中發(fā)現(xiàn)到。為了根除潛伏的HIV還需要靶向剩下的不含這種標(biāo)志物的CD4 T細(xì)胞病毒庫(kù)。
20.三項(xiàng)研究證實(shí)合成HIV包膜模擬物有望誘導(dǎo)廣譜中和HIV抗體產(chǎn)生
doi:10.1126/scitranslmed.aai7514; doi:10.1126/scitranslmed.aai7521; doi:10.1016/j.celrep.2017.02.003
在兩項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、南非和馬拉維的研究人員描述了保護(hù)性HIV抗體產(chǎn)生途徑和一種有潛力通過疫苗接種誘導(dǎo)這些抗體產(chǎn)生的合成HIV包膜模擬物。 論文共同通信作者、美國(guó)杜克人類疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute, DHVI）主任Barton F. Haynes博士說(shuō)，“HIV-1疫苗的目標(biāo)是誘導(dǎo)廣泛中和抗體產(chǎn)生。誘導(dǎo)這些所需抗體的一種策略是發(fā)現(xiàn)一種方法開發(fā)這些所需抗體識(shí)別的HIV包膜結(jié)構(gòu)的一小部分。如今，我們證實(shí)這個(gè)策略是可能的。”
在第一項(xiàng)研究中，Haynes和同事們（包括來(lái)自DHVI的Mattia Bonsignori博士）花了5年的時(shí)間追蹤了導(dǎo)致廣泛中和抗體在一名HIV感染者體內(nèi)產(chǎn)生的一系列事件。他們發(fā)現(xiàn)這名感染者的免疫系統(tǒng)對(duì)HIV病毒作出的反應(yīng)是利用不同B細(xì)胞譜系之間不同尋常的合作誘導(dǎo)廣泛中和抗體產(chǎn)生。這種抗體產(chǎn)生過程也涉及獲得一種罕見的遺傳變化，這種遺傳變化對(duì)保護(hù)性抗體活性是至關(guān)重要的。
在第二項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)斯隆凱特琳癌癥紀(jì)念中心的一個(gè)研究小組（在Samuel Danishefsky博士的領(lǐng)導(dǎo)下）利用這種藍(lán)圖構(gòu)建出一種合成分子。這種分子模擬HIV包膜上參與感染的靶位點(diǎn)。他們也測(cè)試了在給非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物接種這種分子后，它是否能夠誘導(dǎo)類似的抗體產(chǎn)生。
作為一種免疫原，這種分子模擬這種病毒中的一個(gè)精確的區(qū)域（或者說(shuō)結(jié)合位點(diǎn)）。某些廣泛中和抗體結(jié)合到這個(gè)區(qū)域上，發(fā)動(dòng)免疫攻擊。這種合成免疫原準(zhǔn)確地模擬這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，而且在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物疫苗接種研究中，能夠誘導(dǎo)靶向這個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的抗體產(chǎn)生。
這個(gè)研究小組報(bào)道這種合成分子模擬物比我們?cè)谶@名HIV感染者體內(nèi)觀察到的更快地誘導(dǎo)靶向這個(gè)位點(diǎn)的抗體產(chǎn)生。
第三項(xiàng)來(lái)自DHVI的研究證實(shí)確實(shí)能夠給猴子接種HIV包膜，讓它們產(chǎn)生靶向HIV包膜糖分子的抗體。在Kevin O. Saunders博士的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員在三年的時(shí)間里利用HIV包膜給猴子進(jìn)行免疫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這種長(zhǎng)時(shí)間免疫后，這些猴子產(chǎn)生靶向HIV包膜上的一種廣泛中和抗體結(jié)合位點(diǎn)（含有糖分子）的抗體。
Haynes說(shuō)，這三項(xiàng)研究都支持設(shè)計(jì)模擬HIV包膜關(guān)鍵區(qū)域的候選疫苗的想法。他說(shuō)，目標(biāo)就是將所有的引發(fā)這些保護(hù)性抗體產(chǎn)生的HIV組分組裝到一種能夠在人體中進(jìn)行測(cè)試的疫苗。
21.Nature：早期抗體免疫療法有望誘導(dǎo)長(zhǎng)久的抗HIV免疫反應(yīng)
doi:10.1038/nature21435
如今，來(lái)自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院和洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)新的研究提示著在HIV感染后立即利用兩種抗HIV抗體加以治療能夠讓免疫系統(tǒng)有效地控制這種病毒，從而在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)阻止它反彈。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月13日在線發(fā)表在Nature期刊上。
論文共同通信作者、洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任、霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Michel Nussenzweig說(shuō)，“這種療法能夠誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗HIV免疫反應(yīng)，允許宿主控制這種感染。正如某些癌癥免疫療法那樣，它是利用免疫系統(tǒng)的天然防御機(jī)制發(fā)揮作用的。”
這項(xiàng)研究是利用猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）在猴子體內(nèi)開展的。盡管這種SHIV感染并不會(huì)準(zhǔn)確地模擬人HIV感染，但是這些發(fā)現(xiàn)提示著人們應(yīng)當(dāng)通過控制HIV和增強(qiáng)可能能夠控制病人體內(nèi)的HIV感染的免疫反應(yīng)開發(fā)出一種治療這種病毒感染的免疫療法。
這項(xiàng)研究中使用的兩種抗體藥物，3BNC117和10-1074，屬于一類被稱作廣泛中和抗體的分子。它們是Nussenzweig實(shí)驗(yàn)室在研究“精英控制者（elite controllers）”時(shí)發(fā)現(xiàn)的。精英控制者的免疫系統(tǒng)具有優(yōu)異的抵抗HIV的能力。在這兩種抗體中，每種抗體結(jié)合到HIV的不同位點(diǎn)上，從而從不同的方面阻止它的破壞效應(yīng)。
13只猴子接受SHIV病毒注射，然后在兩周內(nèi)讓它們接受三次這兩種抗體的靜脈注射。這種治療抑制這種病毒，讓它的水平下降到檢測(cè)極限附近或者位于檢測(cè)極限之下，而且它的治療效果可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的時(shí)間。當(dāng)這兩種抗體在這些猴子的體內(nèi)清除之后，這種病毒在除了一只猴子外的剩下12只猴子體內(nèi)反彈。
但是隨后，在5到22個(gè)月后，一些值得注意的事情發(fā)生了：其中的6只猴子自發(fā)性地再次獲得對(duì)這種病毒的控制。它們的病毒水平再一次地下降到無(wú)法檢測(cè)到的水平，并且又保持對(duì)這種病毒的抑制5到13個(gè)月。
在接受這些抗體注射后，這6只猴子也能夠維持健康水平的至關(guān)重要的免
此外，其他的4只猴子并沒有再次獲得對(duì)這種病毒的完全控制，但是它們這種治療表現(xiàn)出有前景的反應(yīng)：它們?cè)诟腥緝傻饺旰螅S持極低的病毒載量和健康水平的CD4+ T細(xì)胞（一種至關(guān)重要的免疫細(xì)胞）?？傊谶@13只猴子當(dāng)中，有10只猴子受益于這種抗體免疫療法。
Nussenzweig和同事們也研究了免疫系統(tǒng)的哪些方面有助這些猴子防止這種病毒反彈。他們給這6只精英控制猴子注射一種靶向剔除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（即CD8+ T細(xì)胞）的抗CD8β單克隆抗體。注射這種抗體會(huì)馬上增加這些猴子血液中的SHIV載量，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞水平，這就表明在注射這種治療性抗體之后，這些細(xì)胞在阻止SHIV復(fù)制中發(fā)揮著一種關(guān)鍵性的作用。
22.JCI：URMC-099可延長(zhǎng)HIV藥物的療效
doi:10.1172/JCI90025
美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的一種藥物啟動(dòng)細(xì)胞自身抵抗HIV的防御機(jī)制，從而延長(zhǎng)多種HIV藥物的療效。在開發(fā)能夠每年服用一到兩次就可長(zhǎng)期發(fā)揮療效的藥物的目標(biāo)上，這一發(fā)現(xiàn)邁出了重要的一步，而在當(dāng)前，病人必須每天服用HIV藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年1月30日發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。
這種被稱作URMC-099的藥物是由羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家Harris A. Gelbard博士實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的。當(dāng)與兩種常用的抗HIV藥物（也被稱作抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）納米制劑版本組合使用時(shí)，URMC-099啟動(dòng)一種被稱作自噬的過程。
正常情形下，自噬允許細(xì)胞清除胞內(nèi)的“垃圾”，如入侵的病毒。當(dāng)HIV感染時(shí)，這種病毒阻止細(xì)胞啟動(dòng)自噬，這也是它為了存活所采用的眾多詭計(jì)之一。當(dāng)啟動(dòng)自噬時(shí)，細(xì)胞能夠消化在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療后殘存下來(lái)的任何病毒，從而讓細(xì)胞在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)免受病毒感染。
23.Science子刊：三種抗體組合使用或讓HIV無(wú)處可逃
doi:10.1126/scitranslmed.aal2144
如果不接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，絕大多數(shù)HIV感染者最終會(huì)患上獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS, 俗稱艾滋病），這是因?yàn)檫@種病毒發(fā)生改變和進(jìn)化而讓人體不能夠控制它。但是一小群感染者（被稱作精英控制者）具有能夠戰(zhàn)勝這種病毒的免疫系統(tǒng)。這些人是通過制造廣泛中和抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的。這些廣泛中和抗體能夠抑制多種HIV毒株。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Michel Nussenzweig及其團(tuán)隊(duì)證實(shí)三種這樣的抗體組合使用能夠完全抑制感染上HIV的小鼠體內(nèi)的這種病毒。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上。
一名精英控制者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生新的廣泛中和抗體，以及產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞，即能夠識(shí)別和破壞被感染的細(xì)胞而讓HIV不再擴(kuò)散的免疫細(xì)胞，從而能夠戰(zhàn)勝這種病毒。這名病人對(duì)HIV感染作出的免疫反應(yīng)產(chǎn)生用于這項(xiàng)研究的抗體。他與Nussenzweig團(tuán)隊(duì)合作10年，提供他的血液用于他們的研究。他在至少30年前感染上HIV，已產(chǎn)生三種不同類型的廣泛中和抗體。這三種抗體結(jié)合到這種病毒表面上的三種不同的位點(diǎn)。
針對(duì)他的抗體，值得注意的是它們似乎互補(bǔ)彼此的活性，完全抑制HIV。
研究人員把這三種抗體（稱為BG18、NC37和BG1）注射到感染上HIV的小鼠體內(nèi)，這些小鼠之前通過基因改造讓它們的免疫系統(tǒng)更加類似于人免疫系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)在注射三周后，這三種抗體讓這種病毒在三分之二的小鼠體內(nèi)不能夠檢測(cè)到。
24.Science子刊：發(fā)現(xiàn)一種迄今為止最為強(qiáng)效的HIV中和抗體
doi:10.1126/sciimmunol.aal2200
美國(guó)、南非和馬拉維的研究人員構(gòu)建出一種他們描述為迄今為止制造出的最為強(qiáng)效的HIV攻擊抗體。在一篇發(fā)表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的論文中，他們描述了他們?nèi)绾文軌蚶米匀划a(chǎn)生的具有獨(dú)特地抵抗HIV能力的抗體構(gòu)建這些新的抗體，以及這對(duì)開發(fā)HIV疫苗而言意味著什么。
這項(xiàng)研究開始于發(fā)現(xiàn)一名病人制造一種能夠中和許多各種不同的HIV毒株的抗體。鑒于構(gòu)建疫苗的研究的工作方式，這是一項(xiàng)至關(guān)重要的發(fā)現(xiàn)。僅僅在一名病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)這樣的一種抗體是不足夠的；研究人員追溯歷史，發(fā)現(xiàn)它在一名特定的人體內(nèi)是如何產(chǎn)生的---宿主免疫系統(tǒng)利用B細(xì)胞的突變方式在數(shù)年時(shí)間內(nèi)發(fā)生一系列事件。
與此同時(shí)，研究人員也研究了來(lái)自同一名病人的血漿，并且鑒定出另一種有用的抗體，即一種與他們之前發(fā)現(xiàn)的一種抗體存在關(guān)聯(lián)的抗體---他們注意到這兩種抗體都是一種被稱作DH511的抗體的變異體。
接下來(lái)，研究人員從他們獲得的這兩種抗體中取得每種抗體的片段，隨后利用這些片段構(gòu)建出一種新的抗體一直到他們發(fā)現(xiàn)他們認(rèn)為它是最為強(qiáng)效的抗體片段組合。經(jīng)過測(cè)試證實(shí)他們產(chǎn)生重要的結(jié)果，這是因?yàn)檫@種抗體經(jīng)證實(shí)能夠中和全世界209種HIV毒株中的206種。他們注意到，這種抗體是如此有效的原因在于它的獨(dú)特的結(jié)合性質(zhì)---它非常類似于HIV病毒的外膜，從而允許它阻斷HIV病毒生命周期中的重要方面。
25.Science：科學(xué)家成功解析HIV病毒關(guān)鍵結(jié)構(gòu) 攻克重大難題
doi:10.1126/science.aah5163
美國(guó)Salk研究所的科學(xué)家們最近解析了HIV 病毒中一個(gè)關(guān)鍵部分的原子結(jié)構(gòu)，這個(gè)叫做整合體（intasome）的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)能夠幫助HIV整合到人類宿主DNA并在體內(nèi)復(fù)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science上，該研究有助于開發(fā)新的HIV治療藥物。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員使用了單顆粒低溫電子顯微鏡，這種技術(shù)能夠幫助科學(xué)家們對(duì)比較大的復(fù)雜動(dòng)態(tài)分子進(jìn)行圖像捕捉。他們?cè)诓《菊象w上添加了一個(gè)特殊蛋白促進(jìn)整合體在甘油中的溶解性，并加入了一些鹽離子防止蛋白聚集成塊。
所有逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合體都有核心結(jié)構(gòu)成分來(lái)執(zhí)行整合功能。研究人員將HIV整合體的核心成分與PFV的進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)兩者存在一些差別。研究人員表示，雖然只是很小的差別，但是對(duì)于藥物開發(fā)和理解藥物抵抗機(jī)制來(lái)說(shuō)可能非常重要。
令研究人員感到驚訝的是，HIV的整合體比其他逆轉(zhuǎn)錄病毒更加復(fù)雜。之前已經(jīng)知道HIV整合體的核心由四部分組成，但是新研究發(fā)現(xiàn)HIV整合體還有更多的組成部分。研究證據(jù)表明更加復(fù)雜的整合體可以更好地幫助HIV將自身整合到宿主基因組中。
研究人員表示，HIV整合體的復(fù)雜性提示了自然如何塑造逆轉(zhuǎn)錄病毒的進(jìn)化。HIV 病毒可以完成其他病毒不能完成的功能，比如通過活躍的轉(zhuǎn)運(yùn)過程進(jìn)入細(xì)胞核而不需要等待細(xì)胞分裂。研究人員打了個(gè)比方：HIV就像是奢侈品汽車，而其他逆轉(zhuǎn)錄病毒則是經(jīng)濟(jì)型汽車，雖然它們都是汽車但是HIV的整合體進(jìn)行了更加重要的升級(jí)來(lái)完成不同工作。
研究人員推測(cè)，HIV的整合體采用多種途徑進(jìn)行組裝。目前這項(xiàng)研究主要聚焦在宿主DNA上完成組裝的整合體，未來(lái)還需要對(duì)結(jié)合宿主基因組之前以及結(jié)合了藥物的整合體結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。
來(lái)源：生物谷（微信號(hào) BIOONNEWS）
