發(fā)布日期:2018-01-11
圖片來源:Nature
CRISPR基因編輯技術(shù)自2013年以來就一直是研究熱點,在疾病治療上被寄予厚望?,F(xiàn)在,這一發(fā)表在bioRxiv(尚未進行同行評議)上的最新研究卻揭示,人體自身的免疫系統(tǒng)會影響基于CRISPR的基因療法的效果。這一風險可能會導(dǎo)致治療失敗,甚至于引發(fā)其他副作用。
Nature期刊對這一最新研究發(fā)表評論
何為CRISPR/Cas9?
CRISPR/Cas9天然存在于大多數(shù)細菌和古細菌中,是一種天然免疫系統(tǒng),用于抵抗入侵的病毒及外源DNA。該系統(tǒng)的關(guān)鍵在于Cas酶在引導(dǎo)RNA(gRNA)的指引下負責切割特定的DNA序列。
近兩年,科學家們利用該技術(shù)實現(xiàn)了基因刪除、插入、激活、大片段以及染色體敲除等可能,得益于這些操作,CRISPR技術(shù)在糾正致病突變、尋找癌癥免疫療法的必需基因、解決器官異種移植關(guān)鍵難題等領(lǐng)域創(chuàng)造了多個突破和成果。
最新研究:Cas酶引發(fā)免疫反應(yīng)
但是,斯坦福大學的兒科血液學專家Matthew Porteus、Kenneth Weinberg帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn):外源的Cas9蛋白會引發(fā)持久的免疫反應(yīng)。他們分析了22名嬰兒、12名健康成年人血液樣本,以檢測免疫系統(tǒng)對兩種最常用Cas9酶的反應(yīng)。
結(jié)果顯示,79%的研究對象機體內(nèi)存在對抗SaCas9酶(來源于Staphlococcus aureus細菌)的抗體,另外,65%的參與者體內(nèi)表達有針對SpCas9酶(來源于Streptococcus pyogenes細菌)的抗體。
在類似的研究中,13名成年人中46%會產(chǎn)生攻擊SaCas9酶的T細胞。雖然在其他類型的Cas9酶試驗中并沒有發(fā)現(xiàn)類似的免疫反應(yīng),但是研究人員表示,這或許與有限的檢測標準有關(guān)聯(lián)。
這意味著,機體內(nèi)特定的抗體會與血液中的Cas9酶結(jié)合,阻止其發(fā)揮編輯作用。靶向Cas9酶的T細胞會摧毀表達該蛋白的細胞,從而消滅被“糾正”的細胞,降低療效的同時可能會引發(fā)更嚴重的免疫反應(yīng)。
CRISPR治療疾???沒有那么簡單
雖然CRISPR潛力很大,但是卻面臨很多未知。去年8月,張峰團隊在Nature期刊發(fā)文表示,個體基因組的差異可能會阻礙Cas9酶作用于正確的基因目標,從而削弱CRISPR技術(shù)精準編輯人類基因組的能力。遺傳變異會讓CRISPR 系統(tǒng)無法編輯目標DNA,甚至于編輯錯誤的位點。
除了基因組不同之外,免疫系統(tǒng)也同樣存在個體差異。但是,科研界對CRISPR背后的免疫排斥風險關(guān)注度相對較小。
在基因療法領(lǐng)域,不少患者在接受治療之前需要提前篩查免疫系統(tǒng)對病毒載體的反應(yīng)。因此,美國一家致力于基因編輯研發(fā)的Intellia Therapeutics公司正在以嚙齒類、靈長類動物為模型,評估免疫系統(tǒng)對CRISPR療法的影響。
并不是“潑冷水”
2016年,Matthew Porteus帶領(lǐng)團隊完成了CRISPR基因編輯技術(shù)治療鐮刀形細胞貧血癥的嘗試——他們從患者體內(nèi)采集干細胞,利用CRISPR糾正造成鐮狀細胞貧血病的基因突變,再將這些重新恢復(fù)正常(生成正常紅細胞)的干細胞回輸至小鼠體內(nèi)。因為CRISPR編輯工作發(fā)生在體外,所以,這一治療策略似乎不太可能受到免疫系統(tǒng)的干擾。
現(xiàn)在,Matthew Porteus希望這一最新研究能夠讓大家重視免疫排斥問題。他認為,規(guī)避這一風險有潛在的解決方案——開發(fā)一個不會感染人類Cas9系統(tǒng);改造Cas9酶,使其免于免疫系統(tǒng)的攻擊。
參考資料:
How the immune system could stymie some CRISPR gene therapies
來源:生物探索