發(fā)布日期：2018-01-04
中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組的研究成果，以UbcD1 regulates Hedgehog signaling by directly modulating Ci ubiquitination and processing為題，在線發(fā)表在EMBO Reports上。該研究發(fā)現(xiàn)UbcD1調(diào)控了Hh信號通路中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli的蛋白穩(wěn)定性。
Hh信號通路在胚胎發(fā)育、成體組織穩(wěn)態(tài)維持以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Hh信號通路的異常會引發(fā)多種嚴(yán)重的人類疾病，包括一些出生缺陷和癌癥。轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli的活性受到多種翻譯后修飾嚴(yán)格的調(diào)控，其中泛素化介導(dǎo)的蛋白酶體降解直接調(diào)控Ci/Gli的穩(wěn)定性及蛋白水平，因此對于Hh信號通路的活性水平具有重要的調(diào)控作用。在Hh信號通路中，存在兩種較為重要的泛素化調(diào)控手段。當(dāng)沒有Hh信號時，由Slimb-Cul1 E3 ligase介導(dǎo)Ci/Gli泛素化進(jìn)而發(fā)生選擇性部分降解；當(dāng)存在高濃度Hh信號時，則由Rdx-Cul3 E3 ligase介導(dǎo)Ci/Gli泛素化進(jìn)而發(fā)生完全降解。趙允研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，在Ci/Gli選擇性降解過程中，Ter94 ATPase復(fù)合物、UB的賴氨酸K11泛素鏈以及Sqh分子對于介導(dǎo)Ci/Gli發(fā)生選擇性部分降解是非常重要的，而同時去泛素化酶Usp7通過調(diào)控泛素化水平參與Ci/Gli的穩(wěn)定性調(diào)控。然而，對于Ci/Gli的選擇性降解過程中泛素化E2酶（ubiquitin-conjugating enzyme）是否具有特異性以及是否在決定泛素鏈種類過程中發(fā)揮作用處于未知階段。
研究中，趙允研究組博士潘晨宇通過遺傳學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)E2--UbcD1調(diào)控了Ci/Gli的蛋白穩(wěn)定性，并特異性地參與Slimb-Cul1 E3 ligase介導(dǎo)的Ci泛素化降解過程，而在Rdx-Cul3 E3 ligase介導(dǎo)的Ci/Gli泛素化降解過程中不起作用。UbcD1在Ci/Gli的泛素化降解過程中也參與了K-11泛素鏈的形成。同時，這一調(diào)控機(jī)制在脊椎動物中高度保守。這一工作進(jìn)一步揭示了Hh通路轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli的穩(wěn)定調(diào)控機(jī)制，也提供了一個針對Ci/Gli降解調(diào)控的潛在藥物靶點。
該項研究得到了生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺、果蠅資源與技術(shù)平臺、斑馬魚技術(shù)平臺以及分子生物學(xué)技術(shù)平臺等的支持，并獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院及上海市的資助。
來源：上海生科院
