發(fā)布日期：2018-01-02
自從Alpha Go成了圍棋界的No.1，“智能”的潛力被廣而周知，尤其對(duì)于大量的重復(fù)性工作，寫(xiě)個(gè)“算法”讓電腦“跑”，得出的結(jié)果說(shuō)不定比人強(qiáng)。
科學(xué)家不僅有足夠大的腦洞，還有著非凡的執(zhí)行力。這次是生物學(xué)者，他們借鑒了信息學(xué)科的思維，發(fā)明了基因測(cè)序的新方法。日前，一篇名為《基于信息理論來(lái)修正錯(cuò)誤的高準(zhǔn)確度熒光產(chǎn)生DNA測(cè)序方法》的論文在《自然·生物技術(shù)》上在線發(fā)表。研究者來(lái)自北京大學(xué)黃巖誼教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)。
“這個(gè)設(shè)計(jì)很巧妙，”東南大學(xué)教授陸祖宏說(shuō)，“或許在信息科學(xué)里是‘小伎倆’，但在生物學(xué)研究中是一種思維方式的突破，而且奏效了。”
測(cè)序精準(zhǔn)是“王道”
和體育界的“更快、更高、更遠(yuǎn)”類似，基因測(cè)序界的“金標(biāo)準(zhǔn)”是“更快、更長(zhǎng)、更正確、還不貴”。
大名鼎鼎的“人類基因組計(jì)劃”基于1代測(cè)序技術(shù)，耗時(shí)十余年測(cè)出一套完整的人類基因組密碼，而利用現(xiàn)有的2代測(cè)序技術(shù)，這個(gè)時(shí)間可以縮短到半天內(nèi)。
“2代測(cè)序技術(shù)，又叫高通量測(cè)序技術(shù)，”陸祖宏介紹，它能夠在一個(gè)生物芯片上一次完成上億個(gè)反應(yīng)。“每個(gè)反應(yīng)一次測(cè)定一個(gè)堿基。”
生物芯片上的反應(yīng)單元非常小，幾平方微米的芯片上會(huì)包含1000個(gè)待測(cè)DNA單鏈分子，在DNA聚合酶（促成單個(gè)堿基聚合）的作用下，單個(gè)堿基會(huì)按照配對(duì)規(guī)律合成已有DNA分子的互補(bǔ)鏈，每次合成一個(gè)，同時(shí)釋放出熒光。不同的堿基（A、T、C、G）帶有不同的熒光，檢測(cè)到熒光的不同就能判斷是什么堿基，進(jìn)而讀取DNA。
然而，每個(gè)單元中1000個(gè)分子的合成很難同步，“這個(gè)分子合成到99個(gè)時(shí)，那個(gè)分子可能合成到101個(gè)，這樣捕捉到的熒光波長(zhǎng)將會(huì)有所差異，可信度顯著下降，”陸祖宏說(shuō)，因此，2代基因測(cè)序儀的單次“讀長(zhǎng)”目前的極限在200個(gè)堿基對(duì)（bp）。通過(guò)DNA二端測(cè)序能做到400個(gè)bp，但很難進(jìn)一步提高。讀得越長(zhǎng)，測(cè)得序列的正確性就會(huì)越低。
在人體基因測(cè)序領(lǐng)域，這是一對(duì)相差懸殊的數(shù)字：30億、200。前者是人類基因組的堿基對(duì)數(shù)量，后者是目前測(cè)序準(zhǔn)確度最高（99%）的2代基因測(cè)序儀的單次“讀長(zhǎng)”?？梢?jiàn)以200為單位完成目標(biāo)DNA的測(cè)序，不可避免會(huì)造成大量的誤差。
測(cè)序技術(shù)正在向著滿足“金標(biāo)準(zhǔn)”的路上不斷推進(jìn)，而此次我國(guó)學(xué)者發(fā)表的ECC（糾錯(cuò)編碼）測(cè)序法正是對(duì)現(xiàn)有手段的校正和補(bǔ)充。
“軟件推導(dǎo)”補(bǔ)硬件不足
生物學(xué)的研究方法一直是所見(jiàn)即所得，這次引入了信息論的方法，利用冗余信息、通過(guò)計(jì)算得出準(zhǔn)確結(jié)論，陸祖宏認(rèn)為，ECC測(cè)序法是對(duì)上面提到的2代測(cè)序方法的完善，其基本原理與2代測(cè)序方法相一致，令人稱道的是其打破思維定勢(shì)，迂回計(jì)算出堿基信息。
打個(gè)比方，要解答“甲乙丙丁分別住在哪個(gè)房子里，”之前的方式是直接開(kāi)門看，ECC是通過(guò)測(cè)量得到一組邏輯題，諸如紅房子在藍(lán)房子的右邊，白房子的左邊；黃房子的主人來(lái)自香港，而且他的房子不在最左邊，愛(ài)吃比薩的人住在愛(ài)喝礦泉水的人的隔壁……等等提示，通過(guò)計(jì)算最終判斷出結(jié)論。
“之前一個(gè)一個(gè)測(cè)，現(xiàn)在是一群一群測(cè)，每次采樣量一樣，但是采樣方法不同了，單次看獲得的信息更多，”陸祖宏說(shuō)，冗余信息可以互為校驗(yàn)，將“精準(zhǔn)”的努力更多地讓“軟件推導(dǎo)”去承擔(dān)，彌補(bǔ)酶的均一性、信號(hào)捕捉等硬件上無(wú)法避免的不足。
資料顯示，ECC編碼和解碼策略已被廣泛應(yīng)用在信息通訊和存儲(chǔ)等其他領(lǐng)域中，并被證實(shí)可以有效檢測(cè)和糾正數(shù)據(jù)傳輸或存儲(chǔ)時(shí)發(fā)生的錯(cuò)誤。此次研究團(tuán)隊(duì)在測(cè)序技術(shù)中首次引入ECC，并自主合成了低錯(cuò)誤率的熒光發(fā)生底物，二者結(jié)合在實(shí)驗(yàn)室搭建的原理樣機(jī)上獲得了單端測(cè)序超過(guò)200堿基讀長(zhǎng)無(wú)錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
“BT與IT的結(jié)合越來(lái)越成為業(yè)界共識(shí)，”蔣慧說(shuō)，就在12月初，谷歌發(fā)布了一款名為DeepVariant程序工具，稱其擁有人工智能（AI）深度學(xué)習(xí)能力，將2代測(cè)序技術(shù)中的片段精確的拼接，更準(zhǔn)確識(shí)別DNA序列中的突變。
應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走
“基因測(cè)序儀很復(fù)雜，涉及到光機(jī)電、生化反應(yīng)、軟件計(jì)算等不同領(lǐng)域，”作為國(guó)內(nèi)唯一自主生產(chǎn)基因測(cè)序儀的企業(yè)領(lǐng)頭人，華大智能副總裁蔣慧感觸頗深，她說(shuō)，測(cè)序儀生產(chǎn)和制造的進(jìn)入門檻很高。
基因測(cè)序行業(yè)是有上下游鏈條的，“除了要生產(chǎn)出高精密的測(cè)序儀，還要配備有效的試劑盒，以及成套的解決方案，”蔣慧說(shuō)，同時(shí)要具備與下游應(yīng)用開(kāi)發(fā)企業(yè)的承接能力。“測(cè)序儀就好比一款手機(jī)，要用得廣，要能夠搭載、兼容不同的‘app’，即產(chǎn)前篩查、腫瘤檢測(cè)等應(yīng)用場(chǎng)景。”
經(jīng)過(guò)近5年的持續(xù)投資研發(fā)，目前具有臨床測(cè)序儀量產(chǎn)能力的國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀生產(chǎn)商只有華大基因一家，它的測(cè)序儀從研發(fā)到走向市場(chǎng)就是在一路“披荊斬棘”中走來(lái)。“我國(guó)造出自己的測(cè)序儀之后，受到過(guò)國(guó)際大公司的排擠，例如通過(guò)試劑、酶等的供應(yīng)上實(shí)施封鎖的方法。”陸祖宏說(shuō)，新技術(shù)就算好，讓市場(chǎng)“棄舊用新”的阻力卻是很大的，尤其國(guó)外企業(yè)的龍頭地位很難撼動(dòng)。
在巨大的阻力下，我國(guó)的測(cè)序儀產(chǎn)業(yè)雖步履蹣跚，但仍在崛起，除了黃巖誼團(tuán)隊(duì)宣布制造出樣機(jī)之外，我國(guó)南方科技大學(xué)瀚海基因日前發(fā)布了全球最準(zhǔn)三代基因測(cè)序儀。
來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)
