發(fā)布日期：2017-12-27
200年前，英國(guó)的一位外科醫(yī)生James Parkinson發(fā)表了一篇關(guān)于“震顫麻痹病”的論文，60年后，為了紀(jì)念他，這種疾病被命名為“帕金森病”。一直以來，科學(xué)家們?cè)谘芯恐委煼椒〞r(shí)，都著眼于“腦”，除了發(fā)明可以激活腦中神經(jīng)元的藥物，大膽的科學(xué)家更是用上了電場(chǎng)直接刺激大腦的方法。在所有人都覺得“方向無比正確，只是需要時(shí)間”的時(shí)候，來自德國(guó)法蘭克福大學(xué)的Heiko Braak教授突然給了研究人員們“一記棒喝”：帕金森病的源頭不一定只在大腦中，它還存在于腸道里[1]！
帕金森病患者的腦顯微照片
在2003年的時(shí)候提出這樣一個(gè)觀點(diǎn)，這意味著可能近200年來，許多科學(xué)家們的研究方向都“跑偏了”，這在當(dāng)年的學(xué)術(shù)界簡(jiǎn)直是“平地一聲雷”。毫不意外，這個(gè)觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)受到了許多抨擊。最重要的是，Braak教授給出的依據(jù)是在疾病初期，患者的消化系統(tǒng)就出現(xiàn)了問題，而他也沒有其他更加有力的證據(jù)來佐證他的觀點(diǎn)。
12月1日，加州理工學(xué)院的Sarkis Mazmanian教授在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇文章[2]。作為文章的通訊作者，他表示“我們首次從生物學(xué)機(jī)制層面發(fā)現(xiàn)了腸道微生物與帕金森病的聯(lián)系，通俗的說，研究表明，這個(gè)疾病的起源可能不僅僅是在大腦中，在腸道中也有一部分。同時(shí)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于帕金森的治療，會(huì)是一個(gè)信號(hào)式的轉(zhuǎn)變，它帶來了全新的方向和可能性。”
Sarkis Mazmanian教授
帕金森病的發(fā)病原因是α-突觸核蛋白（αSyn）在大腦內(nèi)過量堆積，多巴胺神經(jīng)元死亡，調(diào)控運(yùn)動(dòng)、情緒等功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺（DA）分泌減少。因此，帕金森病人會(huì)出現(xiàn)肌肉僵硬，“抖如篩糠”等癥狀。在治療中，醫(yī)生們往往專注于提高大腦中多巴胺的水平，但是治療的效果是有限的，時(shí)間越長(zhǎng)，藥物的副作用越明顯，療效也越來越弱。
αSyn結(jié)構(gòu)模擬圖
鑒于已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)了帕金森病患者的腸道微生物組成會(huì)發(fā)生改變[3]，而且，人體中其實(shí)有50%的多巴胺是由腸道產(chǎn)生的，所以研究人員們也逐漸將目光從“大腦”轉(zhuǎn)向“腸道”。這次新的研究，Mazmanian教授的團(tuán)隊(duì)用三個(gè)實(shí)驗(yàn)向我們表明了腸道微生物與帕金森病之間的聯(lián)系。
首先，研究人員準(zhǔn)備了兩組αSyn蛋白過表達(dá)的小鼠，一組腸道菌群正常，一組則是無菌狀態(tài)。經(jīng)過一段時(shí)間的培養(yǎng)，兩組小鼠有了一些不同的表現(xiàn)。腸道微生物正常的小鼠腦中開始有了蛋白質(zhì)的堆積，腦成像也顯示它們出現(xiàn)了腦損傷，研究人員還給它們做了一些帕金森病的測(cè)試，比如，從兩根柱子中間穿過、用爪子蹭掉自己鼻子上粘的膠水還有爬桿等等，但是這些小鼠的完成情況都不理想，它們不能準(zhǔn)確地控制自己的動(dòng)作，還頻頻出現(xiàn)碰撞和摔跤。
相比之下，無菌小鼠的情況要好很多，盡管αSyn蛋白仍保持“高產(chǎn)”狀態(tài)，但是讓人驚訝地是，它們的大腦中卻沒有蛋白質(zhì)堆積的情況，在測(cè)試中也“毫無壓力”地完成了規(guī)定動(dòng)作。
接下來，研究人員給兩組小鼠喂食了同樣的短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸都是腸道微生物的代謝產(chǎn)物。他們希望通過模擬腸道微生物的正常代謝，觀察無菌小鼠會(huì)不會(huì)出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀。結(jié)果如他們所預(yù)料的，經(jīng)過一段時(shí)間的喂養(yǎng)后，無菌小鼠，出現(xiàn)了和腸道菌群正常小鼠同樣的癥狀，這說明，腸道微生物產(chǎn)生的一些化學(xué)物質(zhì)起到了“惡化作用”。
第三個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員為了避免實(shí)驗(yàn)室小鼠“腸道菌群過于理想化”的問題，更好地模擬人腸道菌群的影響，就將健康人和帕金森病患者的糞便分別給αSyn過表達(dá)的無菌小鼠進(jìn)行了移植，而獲得了帕金森病患者腸道微生物的小鼠的癥狀，明顯比移植了健康人菌群的小鼠要嚴(yán)重。對(duì)于這個(gè)結(jié)果，Mazmanian教授認(rèn)為已經(jīng)足夠有說服力，它意味著帕金森患者的腸道菌群中存在某些特定種類的細(xì)菌，它們是與αSyn“攜手”導(dǎo)致發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
同時(shí)，文章的第一作者Timothy Sampson提醒，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中使用高濃度的抗生素對(duì)患病小鼠進(jìn)行了治療。雖然小鼠的病情得到了緩解，但是長(zhǎng)期、高強(qiáng)度的抗生素治療顯然是不明智的，會(huì)導(dǎo)致其他免疫和代謝功能的紊亂，所以抗生素療法不能作為常規(guī)療法來治療帕金森病。
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到，移植了健康人和帕金森患者腸道微生物的兩組小鼠中，有十幾個(gè)屬的腸道微生物存在不同，且同樣發(fā)病的小鼠，它們之間微生物的差異也是不完全一樣的。但是要把它們精確地鑒定到種，分析究竟是哪些微生物真正起著作用，哪些微生物只是“意外的發(fā)生了變化”，還要依賴于后續(xù)大量的工作，這也是研究人員們接下來的研究?jī)?nèi)容之一。他們希望這些微生物或者是它們的代謝物能成為將來治療中的一個(gè)“靶點(diǎn)”，實(shí)現(xiàn)帕金森病的“精準(zhǔn)治療”。
對(duì)于這個(gè)目標(biāo)，Mazmanian教授一直在努力，為此，他還一手創(chuàng)辦了Axial Biotherapeutics公司，在周二剛剛完成了1915萬美元的融資，用來開發(fā)利用腸道微生物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法[4]。無論是公司的發(fā)展，還是這次的研究，Mazmanian教授都顯得信心滿滿，“任何藥物的發(fā)明，從小鼠到人類都要經(jīng)歷很長(zhǎng)的時(shí)間、很復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，但是我們已經(jīng)邁出了長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)的第一步，我們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退行性疾病在腸-腦間的聯(lián)系，我們會(huì)繼續(xù)努力，找出新的，安全有效的藥物。”
來源：奇點(diǎn)
