發(fā)布日期:2017-12-11
轉(zhuǎn)錄---將一段DNA轉(zhuǎn)錄為用于蛋白合成的RNA模板---是幾乎所有細(xì)胞過程(包括生長、對刺激物作出反應(yīng)和繁殖)的基礎(chǔ)。如今,在一項新的研究中,來自美國懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員推翻了我們對轉(zhuǎn)錄是如何受到控制的和轉(zhuǎn)錄因子在這個過程中發(fā)揮的作用的理解。這種模式轉(zhuǎn)變?nèi)Q于一種在基因組結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的小分子蛋白,從而讓人們對基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的控制發(fā)生變化如何能夠?qū)е录膊~@得新的見解。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Cell期刊上,論文標(biāo)題為“YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops”。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.11.008。
在轉(zhuǎn)錄過程中,有幾種重要的參與者:轉(zhuǎn)錄復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄因子、啟動子和增強(qiáng)子,它們必須在正確地時間里出現(xiàn)在正確的地方。根據(jù)現(xiàn)有的理論,作為蛋白的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因組的增強(qiáng)子區(qū)域上并招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物到DNA啟動子區(qū)域上,隨后這會啟動基因轉(zhuǎn)錄。
論文通信作者、懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所生物學(xué)教授Richard Young說,“我們一直認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子的作用是將轉(zhuǎn)錄復(fù)合物招募到基因上,從而開啟或關(guān)閉它們。但是我們從未想象到我們研究了三十年的轉(zhuǎn)錄因子實(shí)際上調(diào)節(jié)著基因組的結(jié)構(gòu)。結(jié)果就是它們調(diào)節(jié)著基因。因此,我們?nèi)缃裣裱芯康鞍啄菢友芯炕蚪M:為了控制基因,它必須正確地折疊。”
科學(xué)家們已知道基因組的結(jié)構(gòu)---它是如何彎曲和折疊的---對有效地將兩米長的DNA壓縮到每個人細(xì)胞中是至關(guān)重要的。然而,直到最近,科學(xué)家們還沒有必要的工具來認(rèn)識這種基因組結(jié)構(gòu)在精細(xì)地控制基因表達(dá)中的重要性或在準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)上研究這種結(jié)構(gòu)。
在2014年,Young和他的實(shí)驗(yàn)室確定了基因組的部分區(qū)域存在于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中,從而產(chǎn)生讓增強(qiáng)子、啟動子和基因彼此靠近的絕緣區(qū)(insulated neighborhoods)。一對結(jié)合在一起的CTCF分子結(jié)合到每個環(huán)狀結(jié)構(gòu)的頂部上。這種結(jié)構(gòu)對正確的基因控制是必不可少的:如果這種環(huán)狀機(jī)構(gòu)受到破壞,那么細(xì)胞就能夠患病或死亡(Cell, doi:10.1016/j.cell.2014.09.030)。
在當(dāng)前的這項研究中,Young與論文第一作者Abraham Weintraub和Charles Li一起仔細(xì)研究了一種眾所周知的但未得到很好理解的小分子蛋白:Yin Yang 1(YY1)。數(shù)百篇科學(xué)論文已將YY1功能障礙與病毒感染、癌癥和關(guān)節(jié)炎等疾病相關(guān)聯(lián)在一起,但是迄今為止,這些研究對YY1的功能產(chǎn)生了看似相互矛盾的觀察結(jié)果。
根據(jù)Young和他的同事們的說法,YY1是一種獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子,同時結(jié)合著增強(qiáng)子和啟動子,是細(xì)胞存活所必需的,而且在人類和小鼠的幾乎每種細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)到。像CTCF一樣,YY1也能夠與自我配對,結(jié)合到DNA上,從而形成增強(qiáng)DNA轉(zhuǎn)錄的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
Weintraub說,“YY1廣泛地表達(dá),而且是在多種細(xì)胞類型中建立增強(qiáng)子-啟動子環(huán)狀結(jié)構(gòu)所必需的。這是它的作用,而不是招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。當(dāng)YY1產(chǎn)生的這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)被移除時,基因不再受到控制,而且受影響的基因的轉(zhuǎn)錄顯著減少,這能夠?qū)е鹿δ苷系K。”
YY1的這種功能模型可能解釋了它與眾多不同疾病之間的關(guān)聯(lián)性。今年早些時候,科學(xué)家們報道了YY1綜合征,即一種導(dǎo)致發(fā)生YY1基因突變的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙的遺傳綜合征。
Young說,“YY1很可能并不是唯一的具有這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成功能的轉(zhuǎn)錄因子,我的實(shí)驗(yàn)室將會尋找具有類似功能的其他轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子將基因的調(diào)節(jié)元件(如增強(qiáng)子和啟動子)放在一起,而不是我們之前認(rèn)為的它們發(fā)揮的經(jīng)典功能---它們與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用,并給出基因的轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生多少的指令。這些轉(zhuǎn)錄因子的全部功能僅是形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。我們正意識到形成這種環(huán)狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子比我們所認(rèn)識到的要重要得多。”
參考資料:
Abraham S. Weintraub, Charles H. Li, Alicia V. Zamudio et al. YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops. Cell, Published online: 7 Dec 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.11.008
來源:生物谷