發(fā)布日期：2017-12-06
2017年11月20日，帝基生物（DiaCarta）宣布完成最新一輪融資，募集3億元資金。本輪投資由FFC領(lǐng)投，投資方還包括GHC資金。帝基生物創(chuàng)始人及董事長(zhǎng)張愛(ài)國(guó)博士表示，此次融資募集的資金將用于支持全球市場(chǎng)開(kāi)拓、重大項(xiàng)目戰(zhàn)略合作、新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、FDA及CFDA申報(bào)。
在精準(zhǔn)醫(yī)療崛起的今天，以循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）為基礎(chǔ)的液體活檢逐漸成為腫瘤診療的重要組成部分。在目前這種沒(méi)有統(tǒng)一行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，時(shí)不時(shí)會(huì)有醫(yī)生遇到這樣的情況：同一腫瘤患者同一批外周血樣本，送給兩個(gè)不同的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢測(cè)，得到的檢測(cè)結(jié)果卻截然相反。
「前不久我們遇到一個(gè)腦癌轉(zhuǎn)移患者，某第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢測(cè)結(jié)果為陰性，沒(méi)有有效的用藥靶點(diǎn)。在患者病情惡化，家屬開(kāi)始準(zhǔn)備后事之際，他們抱著一線希望寄了5毫升血到我們公司來(lái)。經(jīng)過(guò)我們的努力，很快找出靶向基因突變，臨床醫(yī)生和我們的臨床試驗(yàn)主任針對(duì)這些靶向，分析找到了對(duì)癥的靶向藥物，及時(shí)送到了病人手里。」張愛(ài)國(guó)博士說(shuō)，「根據(jù)這個(gè)病人家屬后來(lái)的信息可以看到，奇跡發(fā)生了，病人的積水和晚期腫瘤已經(jīng)得到了明顯的好轉(zhuǎn)。 」
在張愛(ài)國(guó)博士看來(lái)，在血液游離DNA中找到跟腫瘤相關(guān)的ctDNA，猶如在一個(gè)干草堆里找繡花針，對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求極高。
他認(rèn)為，基于NGS的液體活檢技術(shù)都是把「草」和「針」一起放大，由于「草」在含量上本身就占優(yōu)勢(shì)，所以「草」被放大的機(jī)會(huì)更多。雖然我們的目的是想把「針」找出來(lái)，但是放大的過(guò)程中，「草」增加的更快，這樣一來(lái)，實(shí)際上干擾越來(lái)越多。「這個(gè)問(wèn)題不解決，不管你用什么測(cè)序方法，面臨的問(wèn)題都是一樣的」，張愛(ài)國(guó)博士說(shuō)。
為了解決這一問(wèn)題，很多液體活檢公司都開(kāi)發(fā)了自己的ctDNA富集技術(shù)，但很少有企業(yè)能取得很大的突破，實(shí)現(xiàn)在提高準(zhǔn)確度的同時(shí)，降低檢測(cè)成本。去年，來(lái)自猶他大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員在《PLOS Genetics》(1)上發(fā)表文章稱(chēng)，相較于正常細(xì)胞的DNA片段，源自腫瘤的ctDNA似乎更短。如果這一現(xiàn)象被廣泛證實(shí)，會(huì)給液體活檢技術(shù)帶來(lái)巨大的提升。
在2012年的時(shí)候，帝基生物想用自己手中的信號(hào)放大技術(shù)解決這個(gè)難題，但是他們很快發(fā)現(xiàn)，他們那時(shí)的技術(shù)也很難解決這個(gè)問(wèn)題。
「恰好在那個(gè)時(shí)候，我們的首席科學(xué)家Michael J. Powell進(jìn)公司了，當(dāng)時(shí)我們也不知道應(yīng)該用什么樣的技術(shù)。后來(lái)我就跟Powell交流，說(shuō)我們公司現(xiàn)在遇到了這個(gè)瓶頸，我也跟他說(shuō)了『草』和『針』的困境。我問(wèn)他，我們究竟如何才能抑制住『草』，可以單獨(dú)把『針』放大。」張愛(ài)國(guó)博士說(shuō)。
帝基生物的團(tuán)隊(duì)成員
Powell博士是一個(gè)非常有名的化學(xué)家，他在結(jié)構(gòu)化學(xué)上面，尤其是PNA（肽核酸，是一種DNA類(lèi)似物，PNA可以特異性地與DNA或RNA雜交，形成非常穩(wěn)定的復(fù)合體）嵌合互補(bǔ)上有非常高的建樹(shù)。Powell當(dāng)時(shí)就建議利用核酸類(lèi)似物嵌合正常的DNA片段，阻止其復(fù)制。但是當(dāng)他們把市面上所有可以抑制的技術(shù)都嘗試了，結(jié)果效果都不理想。
「既然市面上沒(méi)有我們需要的東西，那我們就關(guān)起門(mén)來(lái)自己倒騰了。」張愛(ài)國(guó)博士說(shuō)，「大概花了半年多的時(shí)間，終于找到了新的化合物，大概在2013年底我們推出了QClamp XNA技術(shù)。推出來(lái)以后，我們就開(kāi)始做臨床論證，后來(lái)發(fā)現(xiàn)XNA的確是個(gè)很好的東西。」
根據(jù)帝基生物提供的數(shù)據(jù)，使用QClamp XNA技術(shù)之后，基于NGS的等位基因中突變占的百分?jǐn)?shù)（VAF%）最高可以提升十余倍（下面的數(shù)據(jù)是一家美國(guó)國(guó)際知名的測(cè)序試劑供應(yīng)商對(duì)XNA驗(yàn)證的結(jié)果）。同時(shí)，由于XNA對(duì)正常DNA片段的抑制，液體活檢的測(cè)序深度可以大幅降低。
「使用我們的技術(shù)之后，不僅大大提高靈敏度和特異性，同時(shí)成本也可以大幅降低，因此，我們的產(chǎn)品可以做到比市場(chǎng)價(jià)低得多，具有很高的性?xún)r(jià)比，使得精準(zhǔn)醫(yī)療讓普通大眾都能承受的起。可以說(shuō)這是個(gè)Game-changing的突破?！箯垚?ài)國(guó)博士說(shuō)。
那么，看上去這么厲害的XNA到底是個(gè)啥？
XNA是Xeno-Nucleic Acids的首字母縮寫(xiě)，我們就當(dāng)他是核酸類(lèi)似物就好了，它是一大類(lèi)物質(zhì)的統(tǒng)稱(chēng)，例如PNA、LNA、TNA、GNA、CeNA和HNA等等（你現(xiàn)在一定明白它為啥叫XNA了）。XNA這個(gè)名字最早是由Piet Herdewijn和Philippe Marliere于2009年提出的(2)。雖然名字很新，但是XNA這一類(lèi)化合物的研究歷史卻很悠久。帝基生物首席科學(xué)家Powell博士擅長(zhǎng)的PNA是1991年丹麥有機(jī)化學(xué)家Peter Nielsen團(tuán)隊(duì)合成的(3)， Nielsen 博士也是DiaCarta 的科學(xué)顧問(wèn)，并和Powell 博士有歷史悠久合作關(guān)系。Powell 博士也是第一位科學(xué)家把PNA應(yīng)用于基因檢測(cè)領(lǐng)域（6）。
XNA實(shí)際上跟DNA和RNA差不多(4)，簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是在DNA上加點(diǎn)化學(xué)基團(tuán)，或者去掉一些化學(xué)基團(tuán)，又或者更換一些化學(xué)基團(tuán)。這些改變上看上去很小，但是對(duì)它們的化學(xué)性質(zhì)卻產(chǎn)生了巨大的影響。
「我們閉關(guān)的那段時(shí)間里，我們一直在做一件事，就是把組成DNA的一個(gè)核酸上的一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)替換了(5)。」張愛(ài)國(guó)博士說(shuō)，「這個(gè)結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致DNA熔點(diǎn)的劇烈變化，一旦結(jié)合到不攜帶特定基因突變的DNA片段，就很難讓它們分開(kāi)了。這樣一來(lái)，就把所有的沒(méi)有特定突變的基因全部都除掉了，目前市場(chǎng)上的技術(shù)（包括PNA）都不能達(dá)到完全抑制干擾的效果。這就是個(gè)革命性的突破。」
實(shí)際上，帝基生物的QClamp XNA設(shè)計(jì)思想并不復(fù)雜， 因?yàn)閄NA的主要任務(wù)是阻止沒(méi)有突變的DNA片段復(fù)制，因此，他們就針對(duì)目前已經(jīng)有臨床意義的突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)XNA。相對(duì)于突變位點(diǎn)而言，XNA只與沒(méi)有發(fā)生突變的位點(diǎn)結(jié)合，而且這種結(jié)合可以用「不可逆」來(lái)形容，一旦結(jié)合上去，沒(méi)有突變的DNA片段就被「鎖住了」，就不能復(fù)制了，只有攜帶突變位點(diǎn)的ctDNA片段可以復(fù)制。
XNA的富集ctDNA的機(jī)制
當(dāng)然，要把QClamp XNA做到完美并且能和成千上百個(gè)PCR探針組結(jié)合運(yùn)用而不相互干擾并非一件容易的事。具張博士透露，市面上有些同行試圖效仿他們的技術(shù)，但都沒(méi)有什么好的結(jié)果，只好又過(guò)來(lái)和他們談合作。
相較于從血液所有DNA片段中富集ctDNA，XNA技術(shù)通過(guò)抑制正常DNA片段的復(fù)制，達(dá)到只放大ctDNA的目的，顯然是從另一個(gè)角度思考問(wèn)題。「這個(gè)技術(shù)是一個(gè)反向思維，任何一個(gè)技術(shù)突破墨守成規(guī)是很難得到突破的?！箯垚?ài)國(guó)博士在2016年奇點(diǎn)全球創(chuàng)新醫(yī)療大會(huì)上說(shuō)。
顯然，XNA本身不是用來(lái)發(fā)現(xiàn)新的基因突變，而是如果某個(gè)突變點(diǎn)有臨床意義了，研究人員就可以根據(jù)這個(gè)位點(diǎn)設(shè)計(jì)XNA，做成診斷試劑盒。當(dāng)然，如果需要監(jiān)測(cè)多個(gè)基因的多個(gè)位點(diǎn)，只需要多設(shè)計(jì)幾個(gè)XNA就好了，目前研究人員已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)完成上百個(gè)位點(diǎn)的檢測(cè)。用XNA去掉血漿DNA中的「草」之后，接下來(lái)做qPCR或者NGS都可以。
據(jù)了解，帝基生物團(tuán)隊(duì)已經(jīng)給所有有臨床意義的突變位點(diǎn)都設(shè)計(jì)了合適的XNA，并申報(bào)了專(zhuān)利。
目前，基于QClamp XNA技術(shù)的多個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)始臨床研究及運(yùn)用了。其中檢測(cè)腸癌的產(chǎn)品叫ColoScape，初步的臨床研究結(jié)果已經(jīng)出爐并已經(jīng)獲得歐盟論證（CE-IVD）, 在歐洲及其它新興國(guó)家開(kāi)始推廣。在與獲得FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)產(chǎn)品Cologuard（美國(guó)Exact Sciences公司)）較量中，帝基生物的ColoScape表現(xiàn)明顯優(yōu)于Cologuard。尤其是在早期腸癌的篩查上。
德國(guó)坡茨坦大學(xué)Bettina Scholtka教授和她的團(tuán)隊(duì)通過(guò)十幾年努力和臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)20個(gè)突變和大腸癌有直接相關(guān)。帝基生物獲得了全球獨(dú)家專(zhuān)利權(quán)后，整合了自身的XNA技術(shù)開(kāi)發(fā)出了ColoScape檢測(cè)產(chǎn)品并申請(qǐng)了新的全球?qū)＠?，可以從糞便或血液樣本DNA中檢測(cè)。
帝基生物的ColoScape與獲FDA批準(zhǔn)的Cologuard在腸癌檢測(cè)的比較
「我們非常高興地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)突變對(duì)于早期癌癥的靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前市場(chǎng)上其他同類(lèi)產(chǎn)品?！箯垚?ài)國(guó)說(shuō)，「FDA批準(zhǔn)的技術(shù)Cologuard，對(duì)一期以后的靈敏度是92%以上，我們的檢測(cè)技術(shù)是95%以上；尤其對(duì)癌前息肉，Cologuard達(dá)到42%，我們技術(shù)達(dá)到62%以上；目前市場(chǎng)上有些宣傳特異把癌前和癌變后的檢測(cè)靈敏度混為一談，是不準(zhǔn)確的；Cologuard需要把全美的樣本寄到檢驗(yàn)中心，兩到三周才能檢測(cè)出結(jié)果，并需要500多美金檢測(cè)一次，而我們的技術(shù)是定量PCR產(chǎn)品可在任何檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室操作，當(dāng)天出報(bào)告；同時(shí)在成本上也只是它的幾分之一。此外，在和前浙大校長(zhǎng)鄭樹(shù)教授合作過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，我們的ColoScape血液基因檢測(cè)更好地運(yùn)用于大腸癌手術(shù)和治療后的跟蹤和監(jiān)控?！?/p>
今年，遠(yuǎn)在大洋彼岸的帝基生物已經(jīng)在南京建立了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，正式在國(guó)內(nèi)落地。帝基生物已經(jīng)與國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)建立和合作關(guān)系，希望能用他們優(yōu)秀的技術(shù)造福國(guó)民。
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