發(fā)布日期：2017-12-06
2017年11月20日，帝基生物（DiaCarta）宣布完成最新一輪融資，募集3億元資金。本輪投資由FFC領(lǐng)投，投資方還包括GHC資金。帝基生物創(chuàng)始人及董事長張愛國博士表示，此次融資募集的資金將用于支持全球市場開拓、重大項目戰(zhàn)略合作、新產(chǎn)品開發(fā)、FDA及CFDA申報。
在精準(zhǔn)醫(yī)療崛起的今天，以循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）為基礎(chǔ)的液體活檢逐漸成為腫瘤診療的重要組成部分。在目前這種沒有統(tǒng)一行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，時不時會有醫(yī)生遇到這樣的情況：同一腫瘤患者同一批外周血樣本，送給兩個不同的第三方檢測機構(gòu)檢測，得到的檢測結(jié)果卻截然相反。
「前不久我們遇到一個腦癌轉(zhuǎn)移患者，某第三方檢測機構(gòu)檢測結(jié)果為陰性，沒有有效的用藥靶點。在患者病情惡化，家屬開始準(zhǔn)備后事之際，他們抱著一線希望寄了5毫升血到我們公司來。經(jīng)過我們的努力，很快找出靶向基因突變，臨床醫(yī)生和我們的臨床試驗主任針對這些靶向，分析找到了對癥的靶向藥物，及時送到了病人手里。」張愛國博士說，「根據(jù)這個病人家屬后來的信息可以看到，奇跡發(fā)生了，病人的積水和晚期腫瘤已經(jīng)得到了明顯的好轉(zhuǎn)。 」
在張愛國博士看來，在血液游離DNA中找到跟腫瘤相關(guān)的ctDNA，猶如在一個干草堆里找繡花針，對檢測技術(shù)要求極高。
他認(rèn)為，基于NGS的液體活檢技術(shù)都是把「草」和「針」一起放大，由于「草」在含量上本身就占優(yōu)勢，所以「草」被放大的機會更多。雖然我們的目的是想把「針」找出來，但是放大的過程中，「草」增加的更快，這樣一來，實際上干擾越來越多?！高@個問題不解決，不管你用什么測序方法，面臨的問題都是一樣的」，張愛國博士說。
為了解決這一問題，很多液體活檢公司都開發(fā)了自己的ctDNA富集技術(shù)，但很少有企業(yè)能取得很大的突破，實現(xiàn)在提高準(zhǔn)確度的同時，降低檢測成本。去年，來自猶他大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員在《PLOS Genetics》(1)上發(fā)表文章稱，相較于正常細(xì)胞的DNA片段，源自腫瘤的ctDNA似乎更短。如果這一現(xiàn)象被廣泛證實，會給液體活檢技術(shù)帶來巨大的提升。
在2012年的時候，帝基生物想用自己手中的信號放大技術(shù)解決這個難題，但是他們很快發(fā)現(xiàn)，他們那時的技術(shù)也很難解決這個問題。
「恰好在那個時候，我們的首席科學(xué)家Michael J. Powell進(jìn)公司了，當(dāng)時我們也不知道應(yīng)該用什么樣的技術(shù)。后來我就跟Powell交流，說我們公司現(xiàn)在遇到了這個瓶頸，我也跟他說了『草』和『針』的困境。我問他，我們究竟如何才能抑制住『草』，可以單獨把『針』放大?！箯垚蹏┦空f。
帝基生物的團隊成員
Powell博士是一個非常有名的化學(xué)家，他在結(jié)構(gòu)化學(xué)上面，尤其是PNA（肽核酸，是一種DNA類似物，PNA可以特異性地與DNA或RNA雜交，形成非常穩(wěn)定的復(fù)合體）嵌合互補上有非常高的建樹。Powell當(dāng)時就建議利用核酸類似物嵌合正常的DNA片段，阻止其復(fù)制。但是當(dāng)他們把市面上所有可以抑制的技術(shù)都嘗試了，結(jié)果效果都不理想。
「既然市面上沒有我們需要的東西，那我們就關(guān)起門來自己倒騰了?！箯垚蹏┦空f，「大概花了半年多的時間，終于找到了新的化合物，大概在2013年底我們推出了QClamp XNA技術(shù)。推出來以后，我們就開始做臨床論證，后來發(fā)現(xiàn)XNA的確是個很好的東西?！?/p>
根據(jù)帝基生物提供的數(shù)據(jù)，使用QClamp XNA技術(shù)之后，基于NGS的等位基因中突變占的百分?jǐn)?shù)（VAF%）最高可以提升十余倍（下面的數(shù)據(jù)是一家美國國際知名的測序試劑供應(yīng)商對XNA驗證的結(jié)果）。同時，由于XNA對正常DNA片段的抑制，液體活檢的測序深度可以大幅降低。
「使用我們的技術(shù)之后，不僅大大提高靈敏度和特異性，同時成本也可以大幅降低，因此，我們的產(chǎn)品可以做到比市場價低得多，具有很高的性價比，使得精準(zhǔn)醫(yī)療讓普通大眾都能承受的起?？梢哉f這是個Game-changing的突破。」張愛國博士說。
那么，看上去這么厲害的XNA到底是個啥？
XNA是Xeno-Nucleic Acids的首字母縮寫，我們就當(dāng)他是核酸類似物就好了，它是一大類物質(zhì)的統(tǒng)稱，例如PNA、LNA、TNA、GNA、CeNA和HNA等等（你現(xiàn)在一定明白它為啥叫XNA了）。XNA這個名字最早是由Piet Herdewijn和Philippe Marliere于2009年提出的(2)。雖然名字很新，但是XNA這一類化合物的研究歷史卻很悠久。帝基生物首席科學(xué)家Powell博士擅長的PNA是1991年丹麥有機化學(xué)家Peter Nielsen團隊合成的(3)， Nielsen 博士也是DiaCarta 的科學(xué)顧問，并和Powell 博士有歷史悠久合作關(guān)系。Powell 博士也是第一位科學(xué)家把PNA應(yīng)用于基因檢測領(lǐng)域（6）。
XNA實際上跟DNA和RNA差不多(4)，簡單地說，就是在DNA上加點化學(xué)基團，或者去掉一些化學(xué)基團，又或者更換一些化學(xué)基團。這些改變上看上去很小，但是對它們的化學(xué)性質(zhì)卻產(chǎn)生了巨大的影響。
「我們閉關(guān)的那段時間里，我們一直在做一件事，就是把組成DNA的一個核酸上的一個化學(xué)結(jié)構(gòu)替換了(5)?！箯垚蹏┦空f，「這個結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致DNA熔點的劇烈變化，一旦結(jié)合到不攜帶特定基因突變的DNA片段，就很難讓它們分開了。這樣一來，就把所有的沒有特定突變的基因全部都除掉了，目前市場上的技術(shù)（包括PNA）都不能達(dá)到完全抑制干擾的效果。這就是個革命性的突破?！?/p>
實際上，帝基生物的QClamp XNA設(shè)計思想并不復(fù)雜， 因為XNA的主要任務(wù)是阻止沒有突變的DNA片段復(fù)制，因此，他們就針對目前已經(jīng)有臨床意義的突變位點設(shè)計XNA。相對于突變位點而言，XNA只與沒有發(fā)生突變的位點結(jié)合，而且這種結(jié)合可以用「不可逆」來形容，一旦結(jié)合上去，沒有突變的DNA片段就被「鎖住了」，就不能復(fù)制了，只有攜帶突變位點的ctDNA片段可以復(fù)制。
XNA的富集ctDNA的機制
當(dāng)然，要把QClamp XNA做到完美并且能和成千上百個PCR探針組結(jié)合運用而不相互干擾并非一件容易的事。具張博士透露，市面上有些同行試圖效仿他們的技術(shù)，但都沒有什么好的結(jié)果，只好又過來和他們談合作。
相較于從血液所有DNA片段中富集ctDNA，XNA技術(shù)通過抑制正常DNA片段的復(fù)制，達(dá)到只放大ctDNA的目的，顯然是從另一個角度思考問題?！高@個技術(shù)是一個反向思維，任何一個技術(shù)突破墨守成規(guī)是很難得到突破的?！箯垚蹏┦吭?016年奇點全球創(chuàng)新醫(yī)療大會上說。
顯然，XNA本身不是用來發(fā)現(xiàn)新的基因突變，而是如果某個突變點有臨床意義了，研究人員就可以根據(jù)這個位點設(shè)計XNA，做成診斷試劑盒。當(dāng)然，如果需要監(jiān)測多個基因的多個位點，只需要多設(shè)計幾個XNA就好了，目前研究人員已經(jīng)可以實現(xiàn)同時完成上百個位點的檢測。用XNA去掉血漿DNA中的「草」之后，接下來做qPCR或者NGS都可以。
據(jù)了解，帝基生物團隊已經(jīng)給所有有臨床意義的突變位點都設(shè)計了合適的XNA，并申報了專利。
目前，基于QClamp XNA技術(shù)的多個產(chǎn)品已經(jīng)開始臨床研究及運用了。其中檢測腸癌的產(chǎn)品叫ColoScape，初步的臨床研究結(jié)果已經(jīng)出爐并已經(jīng)獲得歐盟論證（CE-IVD）, 在歐洲及其它新興國家開始推廣。在與獲得FDA批準(zhǔn)的檢測產(chǎn)品Cologuard（美國Exact Sciences公司)）較量中，帝基生物的ColoScape表現(xiàn)明顯優(yōu)于Cologuard。尤其是在早期腸癌的篩查上。
德國坡茨坦大學(xué)Bettina Scholtka教授和她的團隊通過十幾年努力和臨床驗證，發(fā)現(xiàn)20個突變和大腸癌有直接相關(guān)。帝基生物獲得了全球獨家專利權(quán)后，整合了自身的XNA技術(shù)開發(fā)出了ColoScape檢測產(chǎn)品并申請了新的全球?qū)＠?，可以從糞便或血液樣本DNA中檢測。
帝基生物的ColoScape與獲FDA批準(zhǔn)的Cologuard在腸癌檢測的比較
「我們非常高興地發(fā)現(xiàn)，這個突變對于早期癌癥的靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前市場上其他同類產(chǎn)品?！箯垚蹏f，「FDA批準(zhǔn)的技術(shù)Cologuard，對一期以后的靈敏度是92%以上，我們的檢測技術(shù)是95%以上；尤其對癌前息肉，Cologuard達(dá)到42%，我們技術(shù)達(dá)到62%以上；目前市場上有些宣傳特異把癌前和癌變后的檢測靈敏度混為一談，是不準(zhǔn)確的；Cologuard需要把全美的樣本寄到檢驗中心，兩到三周才能檢測出結(jié)果，并需要500多美金檢測一次，而我們的技術(shù)是定量PCR產(chǎn)品可在任何檢測實驗室操作，當(dāng)天出報告；同時在成本上也只是它的幾分之一。此外，在和前浙大校長鄭樹教授合作過程中發(fā)現(xiàn)，我們的ColoScape血液基因檢測更好地運用于大腸癌手術(shù)和治療后的跟蹤和監(jiān)控?！?/p>
今年，遠(yuǎn)在大洋彼岸的帝基生物已經(jīng)在南京建立了一個實驗室，正式在國內(nèi)落地。帝基生物已經(jīng)與國內(nèi)多家醫(yī)院及研究機構(gòu)建立和合作關(guān)系，希望能用他們優(yōu)秀的技術(shù)造福國民。
來源：奇點網(wǎng)（微信號：geekheal_com）
