發(fā)布日期：2017-11-24
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的致命腦癌，超過75%的患者在五年內(nèi)都會死亡，其中對于最常見的兒童膠質(zhì)瘤，這個數(shù)字甚至可以超過99％！即使患者采用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然少于15個月。在經(jīng)過手術(shù)、放療和化療后，70%的患者的腫瘤會進(jìn)一步擴(kuò)散，同時伴有認(rèn)知能力下降和中風(fēng)等副作用。
而復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)患者的中位總生存期(mOS)為6-7個月，替莫唑胺、貝伐單抗或挽救性化療失敗的患者，總生存期OS僅為3-5個月。面對如此觸目驚心的數(shù)字，除了標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、化療、放療外，患者迫切需要安全有效的治療方式！
1、Ad-RTS-hIL-12基因療法
近日，以新型免疫療法開發(fā)見長的腫瘤醫(yī)藥公司ZIOPHARM在第22屆美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(SNO)上宣布了一項積極的臨床研究結(jié)果，其基因治療明星候選藥物Ad-RTS-hIL-12 + veledimex在針對復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)的I期臨床試驗中生存獲益成績理想，公司股價當(dāng)天上漲13%。在此之前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予了“注射Ad-RTS-hIL-12+口服veledimex”治療膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格。
作用機(jī)制(圖片來源 ZIOPHARM)
其中Ad-RTS-hIL-12是一種腺病毒載體，通過單次瘤內(nèi)注射并被工程化以表達(dá)hIL-12，而hIL-12已經(jīng)被證實是刺激靶向的抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)大細(xì)胞因子。hIL-12的表達(dá)受RheoSwitch治療系統(tǒng)(RTS)的控制，通過口服小分子veledimex(一種已被證明可穿過血腦屏障的激活劑配體)調(diào)控。
RheoSwitch Therapeutic System(圖片來源 ZIOPHARM)
最新的臨床數(shù)據(jù)截止至2017年10月18日，平均隨訪時間長達(dá)11.1個月，接受Ad-RTS-hIL-12 +20mg veledimex(n = 15)治療的患者的中位總生存期(mOS)為12.5個月。相比較歷史對照中，rGBM患者的5到8個月的存活時間要顯著獲益。此外，在平均11.1個月的隨訪時間中，接受小劑量類固醇治療的4例rGBM患者，可維持100％的生存率。磁共振成像(MRI)的集中檢查顯示，部分患者的腦腫瘤縮小，證明了該基因療法的抗腫瘤有效性。
中位總生存期為12.5個月(圖片來源 ZIOPHARM)
治療的前15天內(nèi)給予≤10mg的地塞米松時，總體生存期改善(圖片來源 ZIOPHARM)
ZIOPHARM的首席醫(yī)療官Francois Lebel博士還介紹了hIL-12的腫瘤內(nèi)產(chǎn)生與患者總體存活相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)：
Francois Lebel(圖片來源 ZIOPHARM)
在完成veledimex的治療后，三個患者活檢組織中的免疫組織化學(xué)分析證明IL-12在rGBM腫瘤內(nèi)激活和維持免疫應(yīng)答
rGBM病變的三個活組織檢查均證實了rGBM內(nèi)廣泛滲入CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答
活組織檢查均顯示持續(xù)(大于4個月)的IFN-γ產(chǎn)生，這是一種對于在腫瘤微環(huán)境中武裝免疫反應(yīng)至關(guān)重要的細(xì)胞因子
在病毒注射后14 - 28天，外周血中CD8 +/ FOXP3持續(xù)顯示與生存的相關(guān)性：20、30、40mg隊列(圖片來源 ZIOPHARM)
循環(huán)殺傷細(xì)胞CD8 + T細(xì)胞與抑制性FOXP3 +T細(xì)胞的比例與生存獲益相關(guān)
在活組織檢查的時候，IFN-γ在血液中是無法檢測到的，這進(jìn)一步證明了靶向應(yīng)答
圖片來源 ZIOPHARM
在所有活檢中PD-1和PD-L1的表達(dá)水平均上調(diào)，這表明Ad-RTS-hIL-12+ veledimex與免疫檢查點抑制劑組合具有潛在的協(xié)同作用
Ad-RTS-hIL-12+ veledimex的治療方案是安全的、且耐受性良好，所發(fā)生的不良事件(AE)均為可預(yù)測和可逆的，神經(jīng)AEs相對溫且短暫，并且沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。
Antonio Chiocca(圖片來源 bostonherald.com)
基于以上研究結(jié)果，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科的Antonio Chiocca博士表示：“患者中位總生存期有希望的延長，進(jìn)一步驗證了控制IL-12可以安全地使人體自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對rGBM的T細(xì)胞反應(yīng)。我們很高興看到越來越多的證據(jù)表明靶向、局部的免疫反應(yīng)會使腦腫瘤變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”以及這種免疫療法對患者的生存有何幫助。”
圖片來源 ZIOPHARM
另外，Stewart Goldman博士介紹了“Ad-RTS-hIL-12聯(lián)合Veledimex針兒童腦腫瘤的I期臨床研究”。在此之前，該公司已經(jīng)宣布了第一例患者接受了此項開放標(biāo)簽研究，旨在評估單次瘤內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12加veledimex治療兒童腦瘤的安全性和耐受性。
針對GBM的研發(fā)管線(圖片來源 ZIOPHARM)
Lebel博士表示：“腫瘤內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12加上口服veledimex的治療方案，其安全性和耐受性已經(jīng)得到了驗證。目前，總體存活結(jié)果的持久性以及持續(xù)免疫激活的強(qiáng)有力證據(jù)都支持我們?yōu)閺?fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者提供新型治療方式。我們將繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究負(fù)責(zé)人合作，在年底之前啟動Ad-RTS-hIL-12 + veledimex的關(guān)鍵性研究。此外，免疫組織化學(xué)分析揭示了廣泛和持續(xù)的腦腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤和上調(diào)的免疫檢查點生物標(biāo)記物，這將支持我們今年開始Ad-RTS-hIL-12+ veledimex + anti-PD-1 藥物的研究。
2、EGFRvIII CAR-T療法
2017年7月20日，賓夕法尼亞大學(xué)和諾華合作開發(fā)的針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的靶向EGFRvIII的CAR-T療法，在Donald M. O'Rourke博士領(lǐng)導(dǎo)的最新的一項臨床試驗中(NCT02209376)，成功地跨越了血腦屏障到達(dá)腦部腫瘤，同時也顯示出了該療法的安全性。(約30%的GBM是EGFRVIII高表達(dá)的，而且EGFRvIII表達(dá)被認(rèn)為與較差的預(yù)后相關(guān))
CART-EGFRvIII(圖片來源 curetoday.com)
這項CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治療的10名嚴(yán)重的頑固性復(fù)發(fā)性GBM患者的全部結(jié)果。這些患者已經(jīng)接受CAR-T細(xì)胞的單次輸注，其中三名患者在CAR-T治療后未接受手術(shù)治療，三名患者分別在輸液后34、55或104天進(jìn)行了晚期手術(shù)，其余四名早期手術(shù)患者則具有明顯的癥狀進(jìn)展，并且接受了CAR-T輸注的聯(lián)合治療。
CART-EGFRvIII對兩名受試者的放射學(xué)和/或病理學(xué)評估的影響(圖片來源 Science)
在治療后不久接受手術(shù)的患者的腫瘤測試中發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞輸注后的前兩周內(nèi)CART-EGFRvIII細(xì)胞和活化跡象，并且在所有接受CAR-T治療的患者的血液中也發(fā)現(xiàn)循環(huán)CAR-T細(xì)胞。兩周后，血液中CART-EGFRvIII細(xì)胞的水平開始下降，一個月后已經(jīng)檢測不到了。同時，接受手術(shù)治療的5名患者的腫瘤也顯示出較低水平的靶抗原EGFRvIII。
作為I期研究，該試驗的主要終點是安全性，并不是療效，當(dāng)然也不可能確定CART-EGFRvIII治療的明確臨床益處。然而，在18個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，其中一名患者獲得了疾病穩(wěn)定的情況，并且當(dāng)研究數(shù)據(jù)公布時仍然存活。另有兩名患者也幸存下來，但疾病出現(xiàn)了進(jìn)展。其余7例患者生存時間則長于根據(jù)治療史和多灶性腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測的時間。
諾華與賓大聯(lián)合開發(fā)的實體瘤CAR-T技術(shù)一期臨床試驗安全有效，同時還提出腫瘤微環(huán)境新理念和解決方案丨醫(yī)麥猛爆料
3、IL13Rα2-CAR T 療法
2016年12月29日，一項發(fā)表在臨床領(lǐng)域頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明：先前僅能用來治療血液腫瘤的 CAR-T療法在一名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并脊柱轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)成功消滅了所有的實體腫瘤。而且這是CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得重大突破！
這項臨床試驗(NCT02208362)在City of Hope癌癥中心進(jìn)行，所使用的IL13Rα2-CAR T細(xì)胞產(chǎn)品(MB-101)是和Mustang Bio公司合作開發(fā)的。
Richard Grady(圖片來源 nationalrighttolifenews.org)
接受治療的是一名50歲的男性患者Richard Grady，他患的是復(fù)發(fā)性多灶膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，在此之前，他接受過腫瘤切除以及化/放療?；颊吣X內(nèi)共有5個腫瘤灶，分別稱之為 T1、T2、T3、T4、T5。其中T2、T3在之前接受過不完全切除，而在這次的治療開始后，它們的附近又出現(xiàn)了兩個腫瘤T6、T7。
圖片來源 NEJM
在此次試驗中，患者接受了IL13Rα2-CAR T療法的治療，而IL13Rα2這個靶點是首次在CAR-T研究中出現(xiàn)。但更值得注意的是，研究人員采用的是腦室內(nèi)注射的方法，注射點位于T1附近，第一次的治療持續(xù)了6周時間，腫瘤雖然沒有變大，但仍然存在，而T4、T5、T6、T7四個腫瘤灶都有了小幅的增長。同時研究人員發(fā)現(xiàn)了患者的腫瘤出現(xiàn)了脊柱轉(zhuǎn)移。
在第二次治療中，研究人員在右側(cè)腦室進(jìn)行了10次注射。注射進(jìn)行到第3次(第133天)后，患者腦內(nèi)和脊柱內(nèi)的所有腫瘤都變小了！在第5次注射(第190天)后，部分腫瘤消失了，剩下一部分減小了77%。在剩下的5次注射結(jié)束后，研究人員發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的腫瘤全都消失了！在經(jīng)過嚴(yán)格檢查后，在患者體內(nèi)都沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的跡象。而且在治療中幾乎沒有出現(xiàn)什么嚴(yán)重的副作用。
通過腦室內(nèi)注射CAR-T首次消滅致命腦瘤的研究團(tuán)隊，這次「盯上」了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移(公布完整臨床前結(jié)果)丨醫(yī)麥猛爆料
4、CD70 CAR-T療法
2017年8月，發(fā)表在《Neuro-oncology》和《International Journal of Cancer》期刊上的兩篇論文表明，佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員采用靶向CD70的CAR-T療法，在人類癌細(xì)胞和動物模型的實驗過程中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)。
黃建平(圖片來源 ufl.edu)
作為這兩項研究的第一作者，佛羅里達(dá)大學(xué)神經(jīng)外科的黃建平博士說：“我們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)顯示出了免疫療法的巨大潛力，并且使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療有了新的希望。”
在膠質(zhì)瘤模型中，mCAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)完全反應(yīng)并延長存活時間(圖片來源 IJC)
在用CAR-T細(xì)胞治療的一組小鼠模型中也取得了成功，38％的小鼠腫瘤完全消除，其他小鼠的生存期也得到了顯著延長。與此同時，研究人員表示，實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)副作用，表明該治療方式既有效又安全。
研究的最終目標(biāo)當(dāng)然是將該療法轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用上去，所以接下來，黃建平博士將會帶領(lǐng)其團(tuán)隊共同研究CAR-T治療結(jié)合其他抗腫瘤療法的效果。她表示，小鼠模型的初步數(shù)據(jù)顯示，局部放射可以改善CAR-T細(xì)胞的歸巢和抗腫瘤活性。
黃博士指出，約35％的新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和更高百分比的復(fù)發(fā)性腫瘤患者攜帶CD70。所以以CD70為靶點進(jìn)行靶向免疫治療，勢必成為未來膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域革命性的突破。
華人科學(xué)家首次利用靶向CD70的CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，致命腦癌又多了一個選擇 I 醫(yī)麥精品匯
5、DC疫苗聯(lián)合替莫唑胺
2017年4月14日，一項針對11例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的聯(lián)合治療后，其生存期超過了五年，而這種結(jié)果相當(dāng)罕見的，相關(guān)試驗結(jié)果發(fā)表在《Clinical Cancer Research》期刊上。
Kristen Batich
該研究的主導(dǎo)者，Duke 癌癥研究所的Kristen Batich博士說：“雖然該試驗的研究規(guī)模很小，但結(jié)果令人驚奇。如果疫苗和更激烈的化療給藥方案相結(jié)合，可能會進(jìn)一步促進(jìn)聯(lián)合用藥的效果。”
Batich及其同事，包括Duke研究所的神經(jīng)外科主任JohnSampson博士，把11例患者作為一個單臂研究進(jìn)一步測試了在樹突狀細(xì)胞疫苗(選擇性靶向于巨細(xì)胞病毒(CMV))治療后使用劑量加大的替莫唑胺的試驗的安全性。CMV蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中非常豐富，但在周圍腦細(xì)胞中并不存在。在先前開展的臨床試驗中，研究人員使用樹突狀細(xì)胞疫苗來誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，他們的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)被免疫系統(tǒng)助推器活化時疫苗效力會進(jìn)一步增強(qiáng)。在一個獨立的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的替莫唑胺結(jié)合免疫刺激因子，也能活化免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)對不同疫苗目標(biāo)的響應(yīng)。
而當(dāng)病人的淋巴細(xì)胞耗盡時，正是引入疫苗治療的最佳時機(jī)。通過給免疫系統(tǒng)下達(dá)行軍命令，整合資源集中攻擊腫瘤，該療法顯著延緩了患者的腫瘤進(jìn)展。通常，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤會在標(biāo)準(zhǔn)治療后八個月時重新開始生長，但該研究中的參與者，復(fù)發(fā)發(fā)生的中位期是25個月。
最新研究：DC疫苗使惡性腦瘤患者生存期超過5年
6、PD-1抑制劑聯(lián)合療法
圖片來源 Inovio
當(dāng)?shù)貢r間2017年11月1日，Inovio Pharmaceuticals公司宣布開始針對新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的一項1b/2a期免疫腫瘤學(xué)試驗，旨在評估Regeneron的PD-1抑制劑cemiplimab與該公司的INO-5401及INO-9012聯(lián)合用藥的效果。
其中，INO-5401是編碼多種抗原的T細(xì)胞活化免疫治療，INO-9012是編碼白介素-12(IL-12)的免疫激動劑。
cemiplimab(REGN2810)則是由賽諾菲(Sanofi)與Regeneron兩家公司合作研發(fā)的一款PD-1抑制劑，2017年9月，美國FDA已經(jīng)授予了cemiplimab突破性療法認(rèn)定，適用于轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)和具有局部晚期、不可切除的CSCC的成人患者。并且FDA已經(jīng)為其頒發(fā)了快速通道資格，兩家公司計劃于2018年初為cemiplimab提交生物制劑許可申請。
這項cemiplimab、INO-5401及INO-9012聯(lián)合用藥的開放性臨床試驗包括50名患者，將在美國的大約30個地點進(jìn)行，試驗的主要終點為安全性以及耐受性。此外，該研究還將評估聯(lián)合用藥對免疫功能的影響、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。
最新臨床進(jìn)展：PD-1/PD-L1免疫聯(lián)合療法在多種癌癥治療中的突破性成果丨醫(yī)麥精品匯
7、結(jié)語
雖然，新藥研發(fā)類似于一把“豪賭”，面臨著周期長、成本高、風(fēng)險大等諸多不確定因素。是否能攻克腦癌我們現(xiàn)在還不能下結(jié)論，但越來越多新的治療方案能延長患者的生命、提高生活質(zhì)量。我們還是要報以希望，也許轉(zhuǎn)機(jī)就在下一刻。所以，基因療法、CAR-T、DC疫苗以及PD-1聯(lián)合治療，你更看好哪一個？
參考出處
http://www.ziopharm.com/pipeline/presentations-publications
https://seekingalpha.com/news/3313429-ziopharms-gene-therapy-candidate-ad-rts-hilminus-12-shows-positive-effect-treatment-resistant
http://ir.ziopharm.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1049290
來源：醫(yī)麥客（微信號 emedclub_com）
