發(fā)布日期：2017-11-17
1665年，羅伯特·胡克（Robert Hooke）凝視著顯微鏡下的軟木，他看到了無數(shù)個像房間一樣的小格子。作為第一個描述細胞的科學(xué)家，他一定會被人類現(xiàn)在試圖完成的事情所震驚——我們將要使用強大的現(xiàn)代基因組學(xué)和細胞生物學(xué)工具，挨個端詳人體中的數(shù)萬億個細胞。
2017年，來自全世界的頂級科學(xué)家公布了一項野心勃勃的計劃——創(chuàng)建一個人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）。我們將破譯出人體中每個細胞的類型和特性，建立健康人體細胞參考圖；我們將通過它了解人體如何構(gòu)成、人類為何生??；我們將擁有一個最新的復(fù)雜生物學(xué)模型，幫助我們提高研發(fā)的速度。
毫無疑問，我們會看到something new。
上周的《自然》雜志上，博德研究所（Broad Institute）研究團隊發(fā)布了首個小腸細胞圖譜[1]！研究基于單細胞RNA測序（scRNA-seq），測定了共計53193個來自小鼠腸道和類腸器官細胞的表達圖譜，帶來了許多與以往認知不同的新發(fā)現(xiàn)，可謂是第一本立體的“小腸百科全書”。
劃重點
①確定了小腸所有已知細胞、特定細胞亞群和罕見細胞的基因表達特征
②顛覆對腸內(nèi)激素分泌的傳統(tǒng)認知，重新定義了腸內(nèi)分泌細胞的分類
③發(fā)現(xiàn)了兩種新的簇細胞（Tuft Cell）亞型，分別與免疫和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)
④描述了小腸細胞對寄生蟲和微生物感染的感染模型，將為腸道疾病研究提供理論模型
研究團隊由國際人類細胞圖譜計劃組委會聯(lián)合主席、MIT生物學(xué)教授Aviv Regev博士，和馬薩諸塞州綜合醫(yī)院消化科主任、臨床胃腸病學(xué)家Ramnik Xavier博士領(lǐng)導(dǎo)。
本文通訊作者 Aviv Regev（左）和 Ramnik Xavier（右）
能夠有如此開辟性的成果，還要得益于單細胞測序技術(shù)（scRNA-seq）。以往科學(xué)家們在研究細胞的時候，都是對一小塊組織統(tǒng)一測序。這樣得出的數(shù)據(jù)，不過是所有細胞的平均分，根本沒辦法體現(xiàn)每個細胞的“個性”。有很多雖然重要、但數(shù)量很少的RNA會被當(dāng)成“最高分”或”最低分“去掉，根本進入不了科學(xué)家的視野。單細胞測序則允許科學(xué)家精確研究單個細胞的功能變化，每個細胞是什么樣子根本就無所遁形！這項技術(shù)被《自然》雜志評為2013年年度技術(shù)。
“新技術(shù)給了我們機會，更詳細地探究細胞和組織。”Aviv Regev博士這樣說道，“新技術(shù)讓我們能夠提出新的生物學(xué)問題，并審視過去的研究。” [2]
小腸細胞正在和寄生蟲“戰(zhàn)斗”
在詳扒這本百科全書之前，奇點糕想先帶大家回顧下小腸結(jié)構(gòu)。
小腸是我們身體重要的消化器官，上接著胃下接著大腸，里面還居住著重要的房客腸道微生物。小腸有個十分特別的地方，它的內(nèi)表面并不像一般的粘膜組織是光滑的，而是布滿了“絨毛”，而且絨毛上還有更加微小的突起。這種特殊的結(jié)構(gòu)使得小腸的內(nèi)表面積一下擴大了六百倍，足足有200平方米！（奇點糕有點羨慕腸道菌了，住這么大的房子……哦，它們菌口也多，平衡了）
這么大的接觸面積，使小腸有更多的空間去發(fā)揮功能。最基礎(chǔ)的消化吸收就不說了，小腸同時還能分泌各種激素促進各種生理功能，甚至參加免疫反應(yīng)。
小腸的結(jié)構(gòu)
這么多的生理功能當(dāng)然不是一種細胞能夠?qū)崿F(xiàn)的。小腸細胞家族很熱鬧，有負責(zé)營養(yǎng)吸收的腸上皮細胞（Enterocytes）、能分泌粘液保護其他成員的杯狀細胞（Goblet cells）、分泌各種胃腸道激素的內(nèi)分泌細胞（Enteroendocrine cells）、能產(chǎn)生抗菌肽的潘氏細胞（Paneth cells）、以及最近才走進我們視野的簇細胞（Tuft cells）等等。
在這次的研究中，研究者一口氣分析了五萬多個細胞，而且在前人研究發(fā)現(xiàn)的已知標(biāo)志的基礎(chǔ)上，繼續(xù)尋找新的標(biāo)志物，最終成功確定了各個類型細胞和它們在不同成熟階段的特定表達標(biāo)志，還成功描述了超級稀有的M細胞！有趣的是，小腸內(nèi)的細胞分布并不是均勻的，不同類型的腸細胞在不同的區(qū)域發(fā)揮著不同的功能。例如，在靠近胃的區(qū)域，表達促進進食的饑餓素（ghrelin）[3]的細胞就更多；相反，靠近大腸區(qū)域的細胞則多是表達能控制食欲的YY肽[4]。
分析不同標(biāo)志物觀察到的細胞分布
利用這些數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)了兩種以前無法識別的簇細胞亞型。簇細胞是小腸內(nèi)的一類能感受化學(xué)信號的細胞[5]，最近有研究認為它們在防御寄生蟲感染中有關(guān)鍵作用[6]。新發(fā)現(xiàn)的兩種簇細胞亞型，其中一種能夠表達生成素（Tslp，能促進免疫細胞成熟）和白細胞共同抗原CD45，另一種則與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)。這可是第一次在造血系統(tǒng)以外的細胞上發(fā)現(xiàn)CD45！
除此以外，研究者還提出了新的小腸內(nèi)分泌細胞分類標(biāo)準。以往科學(xué)家們認為，小腸內(nèi)的一種內(nèi)分泌細胞只能分泌一種激素。但是研究者發(fā)現(xiàn)，實際上這些細胞還是很多才多藝的，一種內(nèi)分泌細胞實際上可以分泌多種激素，難怪以前有些研究對不上呢！他們根據(jù)分泌激素的種類，提出了新的分類法，為以后研究提供了更詳細的理論依據(jù)。
縱軸為新分類細胞，橫軸為所分泌激素
圖注為原分類
拍完了小腸細胞的“證件照”，“生活照”也不能放過，畢竟人體可是動態(tài)的，小腸時刻要面對著外來病原體的威脅。研究者采用了沙門氏菌（Salmonella enterica）和多形螺旋線蟲（Heligmosomoides polygyrus）兩種經(jīng)典模型，分別模擬了小腸細胞對病原菌和寄生蟲的反應(yīng)。
面對病原體的入侵，小腸細胞可算是用盡了全身力氣抵抗。研究者觀察到了一些保護基因表達的上調(diào)，多種抗菌肽的表達增加，原本不表達抗菌肽的細胞也無師自通地學(xué)會了這項技能。在感染過程中，小腸細胞的組成也有變化，包括潘氏細胞在內(nèi)的一些細胞數(shù)量增加、干細胞和未成熟細胞數(shù)減少，這和以前的研究也是相符的[7]。部分細胞還會針對病原體，產(chǎn)生特異性的表達改變，這是從來沒有被觀察到的。
定位！無所遁形！
原本肉眼都看不見的細胞，現(xiàn)在一個一個清楚排列在眼前，我們能夠看清楚它們的任何一個”小動作“，想想都覺得刺激！而且這種模型是動態(tài)的，可以用來測試各種生理、病理和藥理過程，這對研究者來說是多么大的一個好消息??！
“腸道上皮同時聯(lián)系著免疫系統(tǒng)和腸道菌群，它是細胞反應(yīng)的關(guān)鍵所在，了解腸道在健康和疾病情況下的生理反應(yīng)是非常重要的。”本項研究的第一作者，博士后研究生Moshe Biton這樣說道。
掌握了這些數(shù)據(jù)，研究者將會立刻開展更多的研究，包括在克羅恩病、結(jié)腸炎、胃腸癌、食物過敏等多種條件下，腸細胞基因表達和結(jié)構(gòu)功能的變化，這將會讓我們更加了解這些疾病，或許很快就會有應(yīng)對它們的新方法出現(xiàn)了~
來源：奇點網(wǎng)（微信號：geekheal_com）
