發(fā)布日期：2017-11-10
01 外科手術(shù)研究：中國肺癌外科手術(shù)討論熱點(diǎn)
我國肺癌外科手術(shù)討論的熱點(diǎn)話題主要包括三個(gè)方面：① 單孔或多孔胸腔鏡手術(shù)比較；② 肺癌肺段與肺葉切除手術(shù)比較；③ 達(dá)芬奇機(jī)器人輔助肺癌手術(shù)。
其中，過去一年中關(guān)于單孔或多孔胸腔鏡的比較，未出現(xiàn)具有說服力的研究。
在肺癌肺段與肺葉切除比較方面，今年在日本召開的IASLC WCLC年會(huì)上，本屆大會(huì)主席Hisao Asamura教授牽頭開展的的前瞻性研究“Lobectomy versus Segmentectomy/Wedge Resection for Lung Cancer”報(bào)告了肺段切除的的適應(yīng)癥和技術(shù)，并比較了外科醫(yī)生肺段切除技術(shù)差異對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響。研究的最終結(jié)果將會(huì)在2020年公布。在大會(huì)中，Asamura教授指出：對(duì)于肺癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)模式目前應(yīng)保持為：① 至少肺葉切除； ② 開胸或胸腔鏡行肺門及縱膈淋巴結(jié)手術(shù)（LNS）/淋巴結(jié)清掃（LND）；而肺段切除與肺葉切除比較：在右上肺、雙側(cè)下肺均顯示出有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）的高復(fù)發(fā)率，而僅僅在左上肺兩者沒有差異，所以目前可行肺段切除可酌情用于肺功能儲(chǔ)備不佳的患者、非浸潤性肺癌（GGO-AIS、MIA）患者，其余情況，建議最好還是應(yīng)選擇肺葉切除。
在達(dá)芬奇機(jī)器人輔助肺癌手術(shù)方面，我國廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的一項(xiàng)薈萃分析“Robotic Versus Video-assisted Lobectomy/Segmentectomy for Lung Cancer”結(jié)果提示，機(jī)器人輔助肺癌完全性切除安全可行，機(jī)器人和胸腔鏡手術(shù)圍手術(shù)期臨床數(shù)據(jù)相似，可以替代腔鏡手術(shù)，盡管目前尚無長期生存數(shù)據(jù)；此外，機(jī)器人在成本-效益方面是否有優(yōu)勢(shì)尚不清楚。
小結(jié)
我們應(yīng)該特別關(guān)注：
創(chuàng)傷大小——關(guān)系到恢復(fù)快慢、生活質(zhì)量；
手術(shù)質(zhì)控——技術(shù)應(yīng)服從生存、有些技術(shù)應(yīng)具有選擇性（如單孔胸腔等）；
目前肺癌外科手術(shù)依然是：完全性肺葉切除（微創(chuàng)及開胸手術(shù)）、不斷提高生存
02 EGFR突變陽性NSCLC術(shù)后輔助靶向治療研究
2017年，我國有兩項(xiàng)關(guān)于EGFR突變陽性NSCLC術(shù)后輔助靶向治療的研究值得關(guān)注：① Ⅱ~ⅢA期患者吉非替尼對(duì)比長春瑞濱/順鉑（NP）方案的輔助治療研究；② ⅢA期患者厄洛替尼對(duì)比NP方案輔助治療研究。第一項(xiàng)研究在今年ASCO會(huì)議上匯報(bào)了主要結(jié)果（點(diǎn)擊閱讀研究詳情），第二項(xiàng)則在剛剛結(jié)束的IASLC WCLC上進(jìn)行了口頭報(bào)告（點(diǎn)擊閱讀研究詳情）。這兩項(xiàng)研究，對(duì)于臨床上ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，提供了全新的選擇。
小結(jié)
這兩項(xiàng)研究 ，具有前沿設(shè)計(jì)思路，且均達(dá)到主要終點(diǎn)：
1） 吉非替尼療效優(yōu)于VP，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中位DFS為28.7個(gè)月對(duì)18.0個(gè)月（HR=0.60, P=0.005）； 3年DFS率分別為34% 對(duì)27%；
2） 與輔助化療相比，厄洛替尼更有效，HR為0.268, P<0.001) ，中位DFS為42.41個(gè)月對(duì)20.96個(gè)月（HR 0.60, P=0.001），2年DFS率分別為81.35%與44.62%；3年DFS率分別為54.24%與19.83%。
安全性方面，兩項(xiàng)研究的結(jié)果基本與既往報(bào)道一致，治療是安全、可耐受的。
這兩項(xiàng)研究均提示:術(shù)后輔助靶向治療安全、有效、可行，即將改變臨床實(shí)踐。
03 靶向治療研究
在過去一年中，靶向治療方面值得關(guān)注的點(diǎn)包括：① ALK陽性晚期NSCLC患者OS獲益的最終數(shù)據(jù)（Tony Mok，ASCO LBA50研究）公布，顯示出疾病進(jìn)展后序貫ALK TKI所帶來的生存獲益：
通過這些研究數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)，目前的研究方向是對(duì)的，治愈晚期肺癌并非幻想；對(duì)于這些研究的準(zhǔn)確解讀為：這些研究僅涉及ALK通路的一小部分患者，而EGFR等通路還有太多工作需要繼續(xù)；沒有任何基因活化突變患者的治療依然困難重重；對(duì)于攜帶有基因活化突變的早期肺癌不宜靶向治療，而應(yīng)該手術(shù)或放療＋進(jìn)展后的靶向治療。
② 一線治療新家族新增二代TKI dacomitinib（ARCHER 1050）：ARCHER 1050研究（點(diǎn)擊閱讀研究詳情）比較了二代EGFR-TKI 藥物Dacomitinib與一代藥物吉非替尼，結(jié)果提示，dacomitinib可作為EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的新選擇，但值得注意的是，研究中劑量調(diào)整在dacomitinib中更為常見（66.0%），這是否會(huì)影響臨床使用？還需臨床檢驗(yàn)！
③ 腦轉(zhuǎn)移的治療中，三代EGFR-TKI展現(xiàn)出了有效性：約有40％的EGFR突變陽性NSCLC患者會(huì)在病程中發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移；而腦轉(zhuǎn)移（BM）后預(yù)后不良，中位PFS約為3~6個(gè)月； 目前CNS轉(zhuǎn)移首選治療通常是放療、但最佳放射治療模式仍不明確。BRAIN研究、AURA3研究（點(diǎn)擊閱讀研究詳情）的結(jié)果分別提示：① 對(duì)于EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M（+） 晚期NSCL患者，奧希替尼是一個(gè)新的臨床選擇；② 對(duì)于EGFR（+ ）晚期NSCLC一線治療，?？颂婺?、厄羅替尼亦成為可能的選擇。
④ EGFR-TKI治療中療效預(yù)測更進(jìn)一步：我國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院此次在WCLC進(jìn)行匯報(bào)的一項(xiàng)研究——微滴數(shù)字PCR(ddPCR)檢測血漿ctDNA EGFR突變患者接受吉非替尼作為一線治療研究BENEFIT Study (CTONG1405) ，作為目前第一項(xiàng)前瞻性的臨床研究，進(jìn)一步明確了ctDNA EGFR突變指導(dǎo)的一線吉非替尼療效，同時(shí)探索EGFR突變等分子標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化意義，為準(zhǔn)確預(yù)測 EGFR TKI療效、奠定了基礎(chǔ)。
⑤ 奧希替尼相關(guān)耐藥機(jī)制研究：既往文獻(xiàn)提示，EGFR C797S/G突變是奧希替尼的主要耐藥機(jī)制，但是其他耐藥機(jī)制仍然不清楚。近期，上海市肺科醫(yī)院的一項(xiàng)研究，通過NGS法探索三代TKI奧希替尼在NSCLC患者中新的耐藥機(jī)制（下圖），并發(fā)現(xiàn)，研究中29%的奧希替尼耐藥患者中存在EGFR繼發(fā)突包括變C797，L792或L718；體外數(shù)據(jù)表明，除了值得注意的C797S突變，L792和L718位點(diǎn)突變代表奧希替尼其他的耐藥機(jī)制；此外，在EGFR C797-，L792-和L718-野生型患者中，MET和KRAS拷貝數(shù)增加可能作為旁路耐藥機(jī)制。
⑥ 抑制旁路激活耐藥：EGFR活化突變NSCLC患者最初對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生應(yīng)答，但通常約在1年后發(fā)展為耐藥，其中50%~60% 耐藥的發(fā)生與 T790M繼發(fā)突變有關(guān) ，約20%與C-MET基因擴(kuò)增相關(guān)，其它則與c-Met受體過表達(dá)有關(guān)。在c-Met活性異常導(dǎo)致EGFR TKI產(chǎn)生獲得性耐藥的病例中，加用C-Met抑制劑有可能恢復(fù)腫瘤對(duì)EGFR TKI的敏感性。在2017年，關(guān)于高選擇性c-MetTKI藥物tepotinib（MSC2156119J）的Ib期研究結(jié)果提示，在曾使用吉非替尼單藥治療進(jìn)展的晚期NSCLC患者中，不管患者在接受tepotinib治療前是否接受TKI治療，tepotinib聯(lián)合吉非替尼均展現(xiàn)出活性；而且，tepotinib傾向于在c-Met IHC 3+和/或 MET ISH陽性腫瘤中發(fā)揮最大活性。
04 免疫治療研究
免疫治療近年來蓬勃發(fā)展，尤其是其中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）更是在研究中不斷有所斬獲。目前全球PD-1/PD-L1單抗相關(guān)研究共有371項(xiàng)（nivolumab和pembrolizumab研究各129項(xiàng)、durvalumab研究53項(xiàng)、atezolizumab研究50項(xiàng)、avelumab研究10項(xiàng)），而我國范圍內(nèi)，共有21項(xiàng)研究，其中nivolumab研究7項(xiàng)、atezolizumab研究6項(xiàng)、durvalumab研究和pembrolizumab研究各4項(xiàng)。
目前，已獲得美國FDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌中的現(xiàn)狀為：
① nivolumab：2015-3-4，二線治療晚期鱗癌（NSCLC）；2015-10-9，二線治療晚期腺癌（NSCLC）；NCCN指南推薦可聯(lián)合ipilimumab用于SCLC二線治療；
② pembrolizumab：2015-10-2，二線治療晚期NSCLC（PD-L1陽性）；2016-10-24，一線治療晚期NSCLC（PD-L1≥50%）；2017-5-10，聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線治療晚期非鱗NSCLC；
③ atezolizumab：2016-10-18，二線治療晚期NSCLC；
④ durvalumab：2017-9-9，ESMO會(huì)議報(bào)道PACIFIC研究提示，對(duì)于Ⅲ期NSCLC，同步放化療后，durvalumab維持治療與安慰劑相比，PFS延長三倍（16.8個(gè)月對(duì)5.6個(gè)月, P<0.0001）。
目前我國正在研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑和正在開展的PD-1單抗肺癌研究總結(jié)如下：
注意事項(xiàng)
在中國進(jìn)行肺癌PD-1/PD-L1抑制劑需要考慮：
種族：對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響、 對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑副作用的差異
中國肺癌患者EGFR基因的高突變
中國肝炎的流行 (大于 8%)
中國患者的體重
綜上，我們更需要考慮中國患者的合適劑量、副作用以及優(yōu)勢(shì)人群。
（注：以上內(nèi)容由葉譯楚根據(jù)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王長利教授在第十五屆全國肺癌大會(huì)上的發(fā)言整理，文中圖片來自于王長利教授現(xiàn)場PPT照片）
來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤（微信號(hào) CMToncology）
