發(fā)布日期：2017-11-09
這一全新的抗癌策略由西北大學(xué)McCormick工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程的Vadim Backman教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成。他們將對(duì)抗癌癥的關(guān)注點(diǎn)從傳統(tǒng)的基因轉(zhuǎn)移至染色質(zhì)上，證實(shí)通過控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，可以抑制癌細(xì)胞中與耐藥性相關(guān)的基因表達(dá)，從而增強(qiáng)化療、免疫療法等治療手段的有效性和持久性。
“如果基因是硬件，那么染色質(zhì)就是軟件。” Backman如此認(rèn)為，“諸如癌癥之類的復(fù)雜疾病并不依賴于單個(gè)基因的改變，而是取決于成千上個(gè)基因之間復(fù)雜的相互作用。通過靶向染色質(zhì)，我們能夠‘宏觀’調(diào)控基因表達(dá)。”
在實(shí)驗(yàn)室中展現(xiàn)出對(duì)抗癌癥的巨大潛力之后，這種療法現(xiàn)在正處于動(dòng)物試驗(yàn)階段。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》期刊。
抗癌新策略的關(guān)鍵——染色質(zhì)
染色質(zhì)（chromatin）是一種由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成的線性復(fù)合結(jié)構(gòu)，是遺傳物質(zhì)載體在細(xì)胞分裂間期的一種形式。它和染色體在化學(xué)組成上并沒有差異，只是包裝程度不同。
除了存儲(chǔ)遺傳物質(zhì)，染色質(zhì)還負(fù)責(zé)確定哪些基因表達(dá)或沉默。在癌變細(xì)胞中，染色質(zhì)會(huì)通過表達(dá)與抗癌治療相關(guān)的耐藥性基因，從而助力癌癥的擴(kuò)增。“癌癥能夠克服包括免疫系統(tǒng)、放化療等多重阻攔、攻擊而頑強(qiáng)存活著。” Backman解釋道，“它們善于改變、適應(yīng)、進(jìn)化，從而應(yīng)付多種危險(xiǎn)狀況。”
從DNA到染色質(zhì)、染色體，遺傳物質(zhì)一步步組裝過程（圖片來源：維基百科）
“宏觀抗癌”
Backman的目標(biāo)并不是發(fā)現(xiàn)新藥物或者治療方案。相反，他的團(tuán)隊(duì)致力于阻止癌癥的適應(yīng)性行為，從而增強(qiáng)當(dāng)前已有治療策略的有效性。他們采用了一種“宏觀基因組學(xué)”方法——通過改變?nèi)旧|(zhì)的包裝密度，控制生物系統(tǒng)的整個(gè)行為。
這項(xiàng)研究利用了Backman實(shí)驗(yàn)室去年開發(fā)的成像技術(shù)——分波光譜（Partial Wave Spectroscopic，PWS）顯微鏡。借助PWS，研究人員可以觀察到活細(xì)胞中的染色質(zhì)。更重要的是，研究人員能夠利用PWS以前所未有的20-200納米的范圍觀察染色質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)（細(xì)胞癌變過程中染色質(zhì)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵之處）。
結(jié)果顯示，癌細(xì)胞中染色質(zhì)的包裝密度可以預(yù)測基因表達(dá)的變化——即便是在化療的情況下，染色質(zhì)包裝密度越雜亂無序，癌細(xì)胞存活下去的概率就越大。但是，包裹密度越保守有序，細(xì)胞死于癌癥治療的可能性越大。
“這項(xiàng)工作有助于確定細(xì)胞核內(nèi)的物理環(huán)境如何同時(shí)影響許多基因的表達(dá)模式。” 文章一作、Backman實(shí)驗(yàn)室的研究生Luay Almassalha表示，“這就像，城市環(huán)境如何影響成千上萬人的行為。我們證實(shí)，染色質(zhì)的生化變化控制著基因組的集體行為。”
Vadim Backman教授（圖片來源：Northwestern University）
如何改變?nèi)旧|(zhì)？
Backman團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，可以通過改變細(xì)胞核內(nèi)的電解質(zhì)控制染色質(zhì)。為此，研究團(tuán)隊(duì)篩選了多種現(xiàn)有的藥物，希望能夠找到可改變細(xì)胞核物理環(huán)境的化合物，從而調(diào)控染色質(zhì)的空間排列。
最終，他們找到兩種已獲批上市的免疫學(xué)制劑——Celecoxib（塞來昔布，治療關(guān)節(jié)炎）、Digoxin（地高辛，治療心臟病）具備預(yù)期的屬性。他們將這些藥物聯(lián)合使用，用于對(duì)抗7種不同類型的癌細(xì)胞。
Backman將這一思路稱為“染色質(zhì)防護(hù)療法”（Chromatin Protection Therapeutics，CPT）。通過PWS監(jiān)測癌細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)看到了“神奇的改變”——在兩三天內(nèi)，幾乎所有癌細(xì)胞都死亡了。CPT化合物不會(huì)殺死細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)重構(gòu)染色質(zhì)——癌細(xì)胞得以進(jìn)化的致命弱點(diǎn)。
除了癌癥，還可以治療其他疾病
盡管這一治療思路很有希望，但是在它真正造福癌癥患者之前，仍然需要投入很多研究。“我們并不知道人體內(nèi)部的環(huán)境會(huì)如何影響癌癥的行為，或者會(huì)產(chǎn)生哪些不可預(yù)見的副作用。” Backman解釋道。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一策略能夠應(yīng)用于其他復(fù)雜疾病，例如阿爾茲海默癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。他們相信可以通過控制染色質(zhì)產(chǎn)生相反的效果——延長干細(xì)胞的壽命或者將正常體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，從而修復(fù)大腦、脊髓損傷。雖然這一設(shè)想并沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但是，已有的研究結(jié)果讓大家看到潛力。
參考資料：
For the first time, researchers control cells' chromatin to prevent cancer from adapting to treatment
來源：生物探索
