發(fā)布日期：2017-11-08
為了延緩衰老，古有求仙問道，煉丹服藥，今有基因編輯，換血養(yǎng)生。本奇點糕覺得，長生不老目前還是太遙遠的一件事情，或許需要人類再花上幾十年、幾百年去研究，甚至也可能根本就是一場鏡花水月。
所以比起這些，本糕還是更關(guān)心，如何才能健康地、有尊嚴地老去？想到老了之后骨關(guān)節(jié)炎可能會找上門，行動不再自如了；阿爾茨海默病可能會找上門，記性不好了，生活不能自理了；心臟病也可能會找上門，體力活干不了，累一點兒就好久緩不過來了……奇點糕真心覺得太痛苦了，不知道大家是不是也有這樣的擔憂呢？
為了能讓大家老得健康、老得有尊嚴，大批科學家一直在努力著，其中，梅奧診所的Jan van Deursen教授可以算是一個領(lǐng)軍人物?，F(xiàn)在他和他的團隊已經(jīng)開發(fā)了一類名為“senolytics”的藥物，能夠有針對性地清除體內(nèi)導致上述老年病的衰老細胞，延緩疾病的發(fā)生或者減輕疾病的癥狀。目前，他們在動物模型中已經(jīng)進行了充分的研究，很快就要開展臨床試驗了，《自然》雜志為他們撰寫了一篇長篇新聞報道[1]。
jan-van-deursenJan van Deursen教授
2000年時，Deursen教授正在進行一項關(guān)于癌癥的研究，這是他此前一直專注研究的領(lǐng)域，可是有件事讓他百思不得其解，他和團隊像往常一樣對實驗小鼠進行了基因改造，“方便”它們患上癌癥，好進行研究?？蓻]想到的是，這些小鼠沒有患癌癥，反而得了“怪病”，它們從3個月開始就出現(xiàn)了早衰現(xiàn)象，毛發(fā)開始變得稀疏，皮下脂肪也減少了，眼睛還出現(xiàn)了白內(nèi)障等等[2]。
科學家的好奇心困擾了Deursen教授很久，他開始尋找起了這些小鼠早衰的原因，沒想到這一找就是8年，在2008年，他終于發(fā)現(xiàn)了，原來這種基因改造小鼠的體內(nèi)與細胞衰老有關(guān)的兩個關(guān)鍵基因的表達增加了。其中的一個基因，p16Ink4a，可以促進細胞的衰老[3]。
五十多年前，科學家就發(fā)現(xiàn)衰老了的細胞（senescent cells）會停止自我復制和分裂，但是它們又不肯乖乖去死，只是像 “僵尸”一樣不斷分泌一些蛋白質(zhì)，抵御死亡的到來。
早期的研究認為，這是細胞在面對某些壓力，尤其是基因組損傷時，做出的應激反應。停止分裂就可以阻止受損或無功能細胞的增殖，從而防止腫瘤的發(fā)生。而在Deursen教授找到小鼠早衰原因的同年，有三個研究團隊發(fā)現(xiàn)，過多衰老細胞的積累需要得到重視，因為它們分泌的一些細胞因子、生長因子和蛋白酶會影響鄰近的細胞，引發(fā)局部炎癥對機體造成傷害[4,5,6]。
對于年輕的、健康的組織和機體來說，這些分泌的物質(zhì)會引起免疫系統(tǒng)的“注意”，被消滅掉。但是，隨著年齡的增長，衰老細胞會在體內(nèi)逐漸積累，而免疫細胞不再能夠識別并清除它們，這與骨關(guān)節(jié)炎等年齡相關(guān)疾病的發(fā)生都有關(guān)系。
科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，衰老細胞廣泛存在于人、靈長類動物和嚙齒類動物的組織中，并且在人類的年齡相關(guān)疾病，如骨關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、動脈粥樣硬化和阿爾茲海默病患者的組織中都發(fā)現(xiàn)了衰老細胞[7]。
Deursen教授猜想，如果能夠把這種體內(nèi)的衰老細胞清除掉，或許就可以延緩衰老了吧。
為了驗證這個想法，2011年，他與另一位從事抗衰老研究的同事，James Kirkland教授合作，通過一種藥物，清除了表達p16Ink4a基因的衰老細胞。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠生命早期，清除衰老細胞可以延緩小鼠衰老癥狀的發(fā)生。另外，即使是小鼠已經(jīng)發(fā)生了衰老癥狀，及時清除衰老細胞，也能一定程度上逆轉(zhuǎn)小鼠的衰老癥狀。他們的研究結(jié)果刊登在《自然》雜志上[8]。
jamesJames Kirkland教授
可以逆轉(zhuǎn)衰老？這可真是了不得，依據(jù)這個驚天大發(fā)現(xiàn)，Deursen教授和Kirkland教授興沖沖地向美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）遞交了研究經(jīng)費申請，以探究清除正常小鼠體內(nèi)的衰老細胞，是否也可以達到延緩衰老的效果。
然而，這項申請卻沒有通過NIH專家小組的評審，NIH給出的解釋是，由于經(jīng)費有限，這項研究太過于創(chuàng)新，風險太大，因此不能給予支持[9]。
真是應了那就話，“上帝為你關(guān)上一扇門，也一定會為你打開一扇窗”。正當Deursen教授因為沒能獲得NIH資助而一籌莫展時，一個名叫Nathaniel David的企業(yè)家已經(jīng)在來找他合作的路上了。
ned Nathaniel David
Nathaniel David是加州大學伯克利分校的細胞和分子生物學博士。在和Deursen教授“擦出火花”之前，就已經(jīng)成立了5家公司，包括3家生物技術(shù)公司和2家能源公司。
在一次3小時的飛行途中，David讀到了Deursen教授新發(fā)表的論文，讀過一遍后，他覺得意猶未盡，又讀了兩遍，等到飛機一落地，David就撥通了Deursen教授的電話，并在72小時之內(nèi)就說服了Deursen教授來面談組建一家抗衰老公司的事宜，在David看來，Deursen教授這個清除衰老細胞來延緩衰老的想法簡直是“至簡至美，近乎詩意！”[1]
David之所以要這么迅速組建一家抗衰老公司，除了贊賞并堅信這一發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新性外，還是有一點“私心的”。
因為他的父親在十幾歲時便患有早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，這也是一種早衰性疾病，老人家當時已經(jīng)癱瘓在床，動彈不得了。受遺傳的影響，David本身也出現(xiàn)了退行性椎間盤疾病的早期癥狀。倘若他們能研發(fā)出抗衰老的藥物來，那么David就不用忍受像父親那樣的痛苦了[10]。
接下來，David又邀請了另一名抗衰老領(lǐng)域的專家，巴克老齡化問題研究所的Judith Campisi教授，她同時也是2008年發(fā)現(xiàn)了積累的衰老細胞可以引發(fā)炎癥的三個團隊其中一個的領(lǐng)導者。連同Deursen教授，三人一起在舊金山成立了一家名為“Unity Biotechnology”的抗衰老公司。
CampisiJudith Campisi教授
再后來，幾位科學家就開始了“攻堅之路”，由于之前發(fā)現(xiàn)不同組織中的衰老細胞也略有不同，它們分泌的細胞因子，表達的細胞外蛋白和抵御死亡的途徑都有差異。因此，可能每種藥物只能對特定衰老細胞起效，針對不同的老年病，就可能需要多種類型的藥物，這也是為什么我們在開始的時候把senolytics稱作“一類藥物”。
2015年，Kirkland教授找到了第一種清除衰老細胞的“senolytics”藥物，即FDA批準的用于癌癥治療的達沙替尼，達沙替尼能有效清除衰老的人脂肪細胞。另外，一種從植物中提取的化合物——槲皮素可以清除衰老的內(nèi)皮細胞。給早衰的小鼠定期使用達沙替尼和槲皮素治療，清除衰老細胞，可以延長小鼠的無病壽命（healthspan），延緩一些與年齡有關(guān)疾病癥狀的發(fā)生，如運動能力減退[11]。
2016年2月，Deursen教授又在《自然》雜志上發(fā)表研究[12]，這次的研究也很厲害，通過清除衰老細胞，他們將正常衰老小鼠的平均壽命延長了1/4左右（17%-35%）！而且還減緩了與衰老相關(guān)的器官退化，如腎臟和心臟等，且無明顯副作用。
同年的8月，Deursen教授又和Campisi教授合作，在另一個權(quán)威期刊，《科學》上發(fā)表研究，采用 “senolytics”藥物，清除小鼠體內(nèi)的衰老細胞，對于處于動脈粥樣硬化早期的小鼠來說，能夠完全清除它的早期病變，而即使是晚期，也可以大大減少粥樣硬化斑塊[13]。
今年，他們尋找新突破的腳步依然沒有停下，在骨關(guān)節(jié)和骨質(zhì)疏松小鼠模型中，“senolytics”藥物清除了衰老細胞，阻止、甚至是逆轉(zhuǎn)了疾病，為新的軟骨細胞生成提供了條件，研究分別于4月和9月發(fā)表在《自然醫(yī)學》雜志上[14,15]。另外一項有Campisi教授參與的，發(fā)表在《細胞》雜志上的研究則顯示，使用一種肽清除衰老細胞后，小鼠的腎功能得到提高，毛發(fā)恢復了年輕光澤[16]。
截至目前，科學家們已經(jīng)找到了14種“senolytics”藥物，包括小分子、抗體和多肽等。Unity Biotechnology已經(jīng)建立了大型檔案，詳細記錄著哪種衰老細胞對應哪種疾病，哪種藥物又能清除哪種衰老細胞等信息。
值得一提的是，治療衰老相關(guān)疾病沒必要殺死組織中的所有衰老細胞。小鼠研究表明，殺死大部分細胞就足以產(chǎn)生差異。因此，只需將衰老細胞定期清除，比如一年一次即可。這就表示，“senolytics”藥物的用藥期比較短，“打完就跑”的治療策略可以避免許多副作用。
此外，“senolytics”藥物只會影響已經(jīng)存在的衰老細胞，不會干涉這類細胞的形成，這就意味著衰老細胞最初的腫瘤抑制功能仍可保留。
當然，“senolytics”藥物真正能用于人類抗衰老還有很長的路要走，正如Deursen教授所說：“解決衰老之謎是人類永恒的話題，只有真正了解老的真實樣貌，我們才能以一種明智的方式干預衰老。”[1]
參考資料：
[1] https://www.nature.com/news/to-stay-young-kill-zombie-cells-1.22872
[2] Baker D J, Jeganathan K B, Cameron J D, et al. BubR1 insufficiency causes early onset of aging-associated phenotypes and infertility in mice[J]. Nature genetics, 2004, 36（7）： 744-749.
[3] Baker D J, Perez-Terzic C, Jin F, et al. Opposing roles for p16Ink4a and p19Arf in senescence and ageing caused by BubR1 insufficiency[J]. Nature cell biology, 2008, 10（7）： 825-836.
[4] Coppé J P, Patil C K, Rodier F, et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor[J]. PLoS biology, 2008, 6（12）： e301.
[5] Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld L C W, et al. Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network[J]. Cell, 2008, 133（6）： 1019-1031.
[6] Acosta J C, O'Loghlen A, Banito A, et al. Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence[J]. Cell, 2008, 133（6）： 1006-1018.
[7] Van Deursen J M. The role of senescent cells in ageing[J]. Nature, 2014, 509（7501）： 439-446.
[8] Baker D J, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders[J]. Nature, 2011, 479（7372）： 232-236.
[9]http://www.nytimes.com/2011/11/22/science/research-on-senescent-cells-is-denied-nih-grant.html
[10] https://qz.com/878446/unity-biotechnology-cure-for-aging/
[11] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14（4）： 644-658.
[12] Baker D J, Childs B G, Durik M, et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J]. Nature, 2016, 530（7589）： 184-189.
[13] Childs, B.G., et al., Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science, 2016. 354（6311）： p. 472-477.
[14] Jeon O H, Kim C, Laberge R M, et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment[J]. Nature Medicine, 2017, 23（6）： 775-781.
[15] Farr J N, Xu M, Weivoda M M, et al. Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice[J]. Nature Medicine, 2017, 23（9）： 1072-1079.
[16] Baar M P, Brandt R M C, Putavet D A, et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging[J]. Cell, 2017, 169（1）： 132-147. e16
來源：奇點網(wǎng)
