發(fā)布日期：2017-11-08
今年夏天，在經(jīng)歷了為期6個月，對身心都是嚴(yán)酷考驗(yàn)的8輪化療之后，戴夫·馬休斯(Dave Matthews)先生的淋巴瘤(lymphoma)對最好的化療藥物也沒有了反應(yīng)。對于大多數(shù)患者來說，這意味著終點(diǎn)的來臨。
醫(yī)生告訴他，他的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)屬于“難治性”。“我們以為化療和癌癥就夠糟的了，”馬休斯先生說：“不過當(dāng)你聽到‘難治性’這個詞，你差不多猜得到這意味著什么。”
只有8％的難治性DLBCL患者會繼續(xù)對更多化療有反應(yīng)，其它患者會被送回家，伴隨他們的只有如何在剩下的時間里控制疼痛的藥物。這些患者平均只剩下7個月的時間。
馬休斯把他的癌癥比作“藏在體內(nèi)的怪獸”?？拱┚拖袷且粓鏊麩o法掌握結(jié)果的戰(zhàn)爭。現(xiàn)在，這只怪獸看起來就要贏得這場戰(zhàn)爭！然而，馬休斯先生只有51歲，他經(jīng)常鍛煉，一直都很健壯，而且永遠(yuǎn)保持著積極的心態(tài)。
他不想就這么投降。
現(xiàn)在，有一個有可能反擊的機(jī)會。
那還等什么？
美國最好的癌癥研究所之一，Dana-Farber癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和布里格姆婦女醫(yī)院(Brigham and Women's Hospital)的醫(yī)生告訴馬休斯先生，他體內(nèi)的免疫細(xì)胞已經(jīng)不再知道如何與癌細(xì)胞作戰(zhàn)。這些免疫細(xì)胞對淋巴瘤變得寬容，讓腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)不受限制地增長壯大。有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能將這些細(xì)胞重新訓(xùn)練成為合格的戰(zhàn)士。
醫(yī)生說，在已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，大約1/3和馬休斯患有同樣癌癥的患者在接受治療三個月后，他們的癌細(xì)胞消失了（完全緩解）！同時超過75%的患者至少對療法產(chǎn)生了部分反應(yīng)（部分緩解）。
這一療法需要將他的白細(xì)胞從體內(nèi)取出，然后讓它們踏上一個橫跨美國的旅程，在洛杉磯旁邊的工廠里，遺傳工程師們將把這些細(xì)胞訓(xùn)練成腫瘤殺手。這些細(xì)胞會經(jīng)過基因工程重新設(shè)計并且在培養(yǎng)箱中被呵護(hù)長大，然后它們會被冷凍保存，運(yùn)送回波士頓，再通過靜脈血管一滴滴回到他的身體里。
CAR-T細(xì)胞療法的過程（圖片來源：維基百科）
不過，醫(yī)生也告訴他這種療法也有很大風(fēng)險。幾個患者出現(xiàn)了無法控制的高燒，以及大腦的毒副作用而去世，而且這種療法太新，以至于長期療效和風(fēng)險還沒有得到確認(rèn)。
馬休斯先生和他的妻子黛安(Diane)聽完醫(yī)生的話，拿回厚厚一疊詳細(xì)地記錄這些信息的材料，從波士頓回到他們位于康涅狄格（Connecticut）的家中，仔細(xì)考慮并作出選擇。
在一起已經(jīng)三年了，他們曾經(jīng)考慮過等到六個孩子(上一次婚姻給他們每人帶來了三個孩子)都上完學(xué)之后再結(jié)婚。但是馬休斯先生忽然被診斷出患有癌癥。“那還等什么？”他們想，于是在他發(fā)現(xiàn)患有癌癥六個月之后，他們舉行了婚禮。
如今，清楚地知道“難治性”的所有含義，“那還等什么？”似乎越發(fā)切題了。
“對于我們來說，這是理所當(dāng)然的決定，”馬休斯先生說。
一小袋長途旅行的T細(xì)胞
今年八月份，馬休斯先生接受CAR-T療法的經(jīng)歷在布里格姆醫(yī)院獻(xiàn)血中心的一間小屋子里正式開始。醫(yī)生先對他進(jìn)行血液成分采集和分離。馬休斯先生的兩臂各插入一支靜脈導(dǎo)管，將血細(xì)胞分離機(jī)(apheresis machine)連在中間。在隨后的5個小時里，他全身的血液會從機(jī)器中流過兩次，機(jī)器會過濾出T淋巴細(xì)胞。
布里格姆婦女醫(yī)院（圖片來源：維基百科）
最后，得到一個里裝滿了馬休斯先生體內(nèi)的T細(xì)胞的袋子，大小就像超市里賣的M&M巧克力豆的袋子差不多大小。這個袋子會迅速被送到Dana-Farber的實(shí)驗(yàn)室里，交給細(xì)胞移植專家Sarah Nikiforow博士和團(tuán)隊(duì)對細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量測試，確保T細(xì)胞的純度。然后這些細(xì)胞被重新裝入袋子，保存在冷藏箱里。
這時候需要快遞員出場了。冷藏箱在不銹鋼外殼的保護(hù)下被送上飛機(jī)，送到Kite Pharma公司位于加利福尼亞州埃爾塞貢多(El Seguando)的T細(xì)胞生產(chǎn)中心。
Kite公司早就準(zhǔn)備好了。在馬休斯先生決定加入CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的那一天，公司就給他分配了一個專屬的身份編號。當(dāng)盛裝細(xì)胞的袋子到達(dá)時，它會被貼上一個代表著身份編號的條形碼。
這是一個非常重要的措施，因?yàn)榧?xì)胞生成環(huán)節(jié)的任何一點(diǎn)差錯都可能導(dǎo)致患者回輸?shù)氖瞧渌颊叩募?xì)胞，那將會帶來災(zāi)難性的后果。
同時，身份編號也給CAR-T療法的生產(chǎn)過程帶來了人性化的影響，因?yàn)樗蠯ite公司的員工都知道自己是在為某位患者制造可能挽救生命的療法。
“你知道自己的手中握著生命的希望，”Kite公司的技術(shù)運(yùn)營執(zhí)行副總裁Tim Moore先生說：“我們知道工作的重要性，而且都非常投入地希望能夠?yàn)榛颊邘矸e極的改變。”
當(dāng)馬休斯先生的細(xì)胞到達(dá)Kite公司的工廠后，工作人員對它們進(jìn)行進(jìn)一步的檢測，確保它們沒有在運(yùn)送過程中融化或者被過度冷凍。然后技術(shù)人員對袋中的細(xì)胞進(jìn)行純化，將T細(xì)胞與任何殘留的漿細(xì)胞或血紅細(xì)胞分離。接著，純化的T細(xì)胞被放入培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)。
下面，改造T細(xì)胞的基因工程就要開始了！
訓(xùn)練出一支消滅腫瘤的細(xì)胞軍隊(duì)
通過一個稱為轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)的過程，Kite公司使用無害的病毒將一個基因轉(zhuǎn)入馬休斯先生的T細(xì)胞中，這個基因會讓T細(xì)胞靶向淋巴瘤細(xì)胞表面的一個稱為CD19的蛋白?；蚬こ痰哪繕?biāo)是訓(xùn)練這些T細(xì)胞，使它們圍困住腫瘤細(xì)胞并且殺死它們。
但是只有幾個T細(xì)胞戰(zhàn)士是不足以打敗怪獸的，馬休斯先生需要一支軍隊(duì)。
所以Kite公司的團(tuán)隊(duì)將改造過的細(xì)胞放進(jìn)培養(yǎng)箱中讓它們增殖一個星期，直到細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到200萬個。這是讓CAR-T療法產(chǎn)生效果的細(xì)胞數(shù)量。
又一個星期過去了，Kite公司反復(fù)檢測這些細(xì)胞，確保它們無菌，強(qiáng)效，達(dá)到可以回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)。這時，快遞員會回來將CAR-T軍隊(duì)送回波士頓。
在馬休斯先生這邊，他在康涅狄格的家中繼續(xù)他的日常生活，等待著科學(xué)家們對它的T細(xì)胞“施魔法”。“從某種角度來說得知一家價值數(shù)十億的公司在為治愈你一個人的癌癥而努力，這是一件很令人欣慰的事，”馬休斯說：“不過同時這也有些讓人惴惴不安。”
在接受血液成份分離兩周之后，馬休斯先生接到了電話通知：他的T細(xì)胞已經(jīng)變成CAR-T細(xì)胞，它們正在飛回波士頓的路上，準(zhǔn)備與怪獸開戰(zhàn)了。9月18日是他接受這些CAR-T細(xì)胞的日子，不過在這之前，他還需要做好其他準(zhǔn)備。
調(diào)整身體，迎接對戰(zhàn)
在解凍馬休斯先生的CAR-T細(xì)胞之前，醫(yī)生們對他進(jìn)行了連續(xù)三天的化療。這一次，化療的目標(biāo)不是他的癌細(xì)胞，而是他身體里殘存的T細(xì)胞。這一步驟是為了給即將注入的CAR-T細(xì)胞掃清障礙，讓它們能夠在患者的血液中自由地游動，從而最大程度地發(fā)揮出殺傷癌細(xì)胞的效果。
化療結(jié)束后，馬休斯先生重新住進(jìn)了醫(yī)院。第二天，在一個被他稱為“平淡無奇”的15分鐘的輸液過程中，他和他經(jīng)歷了漫長歷程的T細(xì)胞團(tuán)聚了。
之后就是等待。
Dana-Farber癌癥研究所（圖片來源：維基百科)
第一天，除了覺得有點(diǎn)累以外沒什么了不起的，馬休斯先生說。
第三天，在黛安的陪同下，他在醫(yī)院的走廊里散步，走了四英里。
這時候高燒開始了。對CAR-T療法最常見的反應(yīng)稱為細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine releasing syndrome)，這是免疫系統(tǒng)進(jìn)入高速運(yùn)轉(zhuǎn)的結(jié)果。從某種角度來說，這是療效的特征而不是副作用，因?yàn)楦邿Y狀表明CAR-T細(xì)胞在工作。
但是高燒非常嚴(yán)重的話可能致命，Dana-Farber的腫瘤學(xué)家Nikiforow博士說，1/3接受CAR-T治療的患者會因?yàn)楦邿枰∵M(jìn)ICU（重癥監(jiān)護(hù)室）。
馬休斯先生的高燒讓他的散步活動立刻停止，不過它并沒有變得特別嚴(yán)重，最終醫(yī)生們用了一些方法讓高燒得到了控制。隨后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)的副作用讓馬休斯先生有說話時想不起詞或者犯糊涂的癥狀。他的唾液腺一度腫大了24個小時，讓他的腮幫子上鼓起個大包，還引發(fā)了頭疼。
不過最終這些副作用都消退了。
一周之后，馬休斯先生回到家里，等待著那個最關(guān)鍵的答案：CAR-T療法有效么？
幸運(yùn)的75%
一個月以后，馬休斯先生在黛安的陪同下回到Dana-Farber癌癥研究所，檢查結(jié)果表明他的癌癥對療法產(chǎn)生了部分反應(yīng)。這意味著CAR-T療法減少了他的癌癥負(fù)擔(dān)，但是癌癥還沒有完全消失。
“所以他屬于產(chǎn)生反應(yīng)的那個75％的部分緩解患者群，我們希望在將來的幾個月里他能夠變成完全緩解群中的一員，”Nikiforow博士說。
這個耗時一個月，前后有超過150名醫(yī)生、護(hù)士、科學(xué)家和快遞人員參與的治療過程，在馬休斯先生和其它患者身上的最終證明了CAR-T療法的有效性。臨床試驗(yàn)的成功，最終使得兩項(xiàng)CAR-T療法（諾華的Kymriah的和Kite的Yescarta）先后被美國FDA批準(zhǔn)用于治療罕見而且致命的血液癌癥。
馬休斯先生的下一次復(fù)查將在12月份，他希望體內(nèi)那些受訓(xùn)的T細(xì)胞能夠有更好的表現(xiàn)。即便這個愿望不能實(shí)現(xiàn)，馬休斯先生對CAR-T療法可能給其它患者帶來的希望仍然贊不絕口。
自從被確診以后，馬休斯先生成了網(wǎng)上淋巴瘤患者團(tuán)體的活躍會員，傳遞積極的想法和安慰。
馬休斯先生說：“如果沒有這一療法會發(fā)生什么？我只有51歲，我還能為這個世界貢獻(xiàn)很多光和熱。還有很多患者和我一樣。這個療法可能拯救上百名，甚至上千名患者的生命。想想看這些人在他們的生命中將給這個世界帶來多少貢獻(xiàn)。這是我們無法用數(shù)字來衡量的！”
我們希望通過無數(shù)科學(xué)家的努力，細(xì)胞療法帶給癌癥患者的運(yùn)氣不再是75%，而是100%。
參考資料
[1] The fantastic voyage of a bag of cells shipped west to be trained in the art of cancer killing
[2] www.yescarta.com
來源：藥明康德（微信號 WuXiAppTecChina）
