發(fā)布日期:2017-10-24
美國麻省理工學(xué)院副教授盧冠達帶領(lǐng)研究人員開發(fā)出一種人工合成的基因線路,只有在檢測到兩種特定的癌癥標志物時才會觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)攻擊癌癥——這種做法更精準地靶向腫瘤,解決了目前困擾免疫治療的問題。這一成果發(fā)表在10月19日的Cell上。
“如果能以正確的方式刺激免疫系統(tǒng),就可以讓它識別癌癥。”——麻省理工學(xué)院生物工程和電氣工程與計算機科學(xué)的副教授,合成生物學(xué)小組的負責人盧冠達(Timothy Lu)博士這樣說道。
盧冠達是一位科研新星,也是一位同時掌握著計算機技術(shù)、遺傳學(xué)技能和臨床知識的“跨界達人”。近期,他帶領(lǐng)團隊設(shè)計合成了一個免疫基因線路的平臺,并通過它證明可以使免疫刺激在腫瘤中特異表達,且不會造成其他不良影響。
此前,免疫療法雖被廣泛認為在對抗多種癌癥方面具有相當大的潛力。然而,盡管在一些臨床試驗中取得了成功,但仍然受到腫瘤特異性抗原缺乏的限制,沒有合適的腫瘤特異性抗原,免疫系統(tǒng)對特定類型癌癥就無法起反應(yīng)。另外,對全身進行系統(tǒng)性治療時帶來的一些毒性,是另一個障礙。
該研究的圖示綜述
基因線路的巧妙設(shè)計
合成生物學(xué)就是以人工手段制造生物系統(tǒng),讓它們像電子線路一樣運行,使細胞或生物體具有特定的新功能。人工合成的基因線路導(dǎo)入人體細胞可以用于各種疾病的治療。
盧冠達的團隊用合成生物學(xué)的方法建立了一個DNA基因線路,用來區(qū)分癌細胞與非腫瘤細胞。該基因線路可以根據(jù)不同的腫瘤類型定制,是基于電子學(xué)中的與門(AND gate)。當兩個輸入端存在時,與門會接通該線路。
基因線路的流程
癌細胞與正常細胞的基因表達譜是不同的。因此,研究人員開發(fā)出了僅限于在癌細胞中工作的合成啟動子。該線路通過病毒傳遞到受感染區(qū)域的細胞。合成的啟動子被設(shè)計成能與某些在腫瘤細胞中有活性的蛋白結(jié)合,導(dǎo)致啟動子打開。
只有當這些癌癥啟動子中有兩個被激活時,基因線路本身才能啟動。這使得該基因線路比現(xiàn)有的治療方法更精確地靶向腫瘤,因為它需要兩個癌癥特異性信號在反應(yīng)前存在。
多方式特異靶向腫瘤細胞
一旦被激活,該基因線路直接表達引導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向腫瘤細胞的蛋白,包括引導(dǎo)T細胞殺死癌細胞的表面T細胞的結(jié)合子(surface T cell engagers)。另外,還表達了一種檢查點抑制劑,用于釋放T細胞活性的剎車。
基因線路的輸出還包括細胞因子和趨化因子。之所以設(shè)計這么多輸出是打算運用組合療法,使用不同但互補的治療方法來聯(lián)合增強免疫應(yīng)答。因為如果一種免疫治療是用來敲除由腫瘤產(chǎn)生的抑制信號的,腫瘤會上調(diào)第二信號響應(yīng)這種處理,另一種治療就可以靶向這一第二信號。
該線路在腫瘤細胞選擇性地激活
這個設(shè)計的核心觀念是:有必要在腫瘤局部制定更加具體、有針對性的免疫療法,而不是試圖對整個身體系統(tǒng)性治療。其次,要從一個單一療法轉(zhuǎn)向多種免疫療法,因此能夠以多個不同的方式刺激免疫系統(tǒng)。
體外實驗證明其廣泛治療用途
當研究人員在體外實驗中測試這種基因線路,發(fā)現(xiàn)能夠檢測出卵巢癌細胞和正常的卵巢細胞以及其它細胞類型的區(qū)別。然后,又對植入卵巢癌細胞的小鼠進行了實驗,結(jié)果表明,可以觸發(fā)T細胞尋找并殺死癌細胞,而不會傷害周圍的其它細胞。
更為重要的是,研究人員發(fā)現(xiàn)該基因線路還可以很容易地轉(zhuǎn)化為靶向其它癌細胞。盧博士說:“我們發(fā)現(xiàn)了乳腺癌選擇性的啟動子,當這些基因被編碼到該線路中時,它將靶向乳腺癌細胞,而不是其它類型的細胞。”
基于此,研究人員希望能使用該系統(tǒng)針對其它疾病,如類風濕關(guān)節(jié)炎,炎癥性腸道疾病和其它自身免疫性疾病。眼下,他們正計劃在一系列癌癥模型中對該基因線路進行更全面的測試。此外,還致力于開發(fā)一種基因線路的遞送系統(tǒng),既靈活又易于制造和使用。
參考資料
1) Synthetic RNA-based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy
2) Gene circuit switches on inside cancer cells, triggers immune attack
來源:生物探索(微信號 biodiscover)