發(fā)布日期：2017-10-20
10月12日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組以Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction為題的研究論文，在線發(fā)表在Cell Death and Disease上。研究人員發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞過程中，異染色質(zhì)松散因子Gadd45a特異結(jié)合在miR-295啟動(dòng)子上并打開啟動(dòng)子區(qū)，激活miR-295的表達(dá)，從而提高重編程效率。研究揭示了Gadd45a精確靶向miR-290 cluster調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的新通路，是非編碼RNA在染色質(zhì)水平被精確開啟的新模式。
短鏈非編碼RNAs（microRNAs，miRNAs）參與調(diào)控諸如發(fā)育、代謝、癌癥等多種生理病理過程。近年來，研究報(bào)道m(xù)iRNAs在多能性維持和細(xì)胞編程與重編程過程中發(fā)揮重要作用，然而，細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中miRNAs在染色質(zhì)水平如何被調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)表在EMBO Reports上的論文，篩選到異染色質(zhì)松散因子Gadd45a作為新型因子，開發(fā)出新的更高效的重編程方法。研究組運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)系統(tǒng)鑒定Gadd45a的miRNA靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程過程中Gadd45a特異激活miR-290簇的表達(dá)。研究組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gadd45a通過結(jié)合在miR-295的啟動(dòng)子上，并打開啟動(dòng)子區(qū)的染色質(zhì)，使這一區(qū)域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升，激活miR-295的表達(dá)，從而提高了重編程效率。這就像細(xì)胞要獲得多能性，miR-295這條“微信” （miRNA signal）是必需的，但被異染色質(zhì)上鎖，無法發(fā)出，而Gadd45a精確“開鎖”（opening the promoter regions），發(fā)出了miR-295這條“微信”，幫助細(xì)胞建立起多能性。這一工作是細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中非編碼RNA在染色體水平被精確開啟的“開鎖－微信”（opening the promoter regions-miRNA signal）新模式。
細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中Gadd45a-miRNA290簇精確作用的這一全新通路的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。Gadd45a蛋白（生長抑制及DNA損傷誘導(dǎo)蛋白）是重要的應(yīng)激因子，在細(xì)胞存在紫外、低氧、高溫、滲透壓、輻射等環(huán)境和藥物壓力時(shí)高表達(dá)；并在發(fā)育、衰老、癌癥等生理病理中發(fā)揮重要作用。Gadd45a的作用機(jī)制主要是參與調(diào)控了細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)。miR-290簇在多能干細(xì)胞中高度表達(dá)，通過調(diào)控細(xì)胞周期、多能性基因表達(dá)等來參與多能干細(xì)胞的自我更新和胚胎的早期發(fā)育，新發(fā)現(xiàn)的Gadd45a和miR-290簇精確作用在以上多種應(yīng)激、發(fā)育、病理?xiàng)l件下可能發(fā)揮重要作用。
研究工作獲得科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的支持。
來源：廣州生物院
