發(fā)布日期：2017-10-16
長期以來，p53基因一直是腫瘤研究界感興趣的基因，因?yàn)樗幋a腫瘤抑制蛋白。但是，利用p53治療癌癥一直是挑戰(zhàn)。已知p53基因有多個(gè)突變，有超過1,000個(gè)其他基因受p53狀態(tài)的影響，這增大了尋找抑制腫瘤途徑的難度。
最近，斯坦福大學(xué)（MIT）醫(yī)學(xué)院的科研人員報(bào)導(dǎo)，他們發(fā)現(xiàn)了一種可以使p53蛋白對胰腺腫瘤產(chǎn)生抗腫瘤作用的途徑，并且發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能加強(qiáng)這種抗癌能力的p53突變。
P53有益突變體作用示意圖（圖片來源：參考資料2）
斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)在有胰腺癌傾向的小鼠上測試了幾種不同的p53突變。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有利的突變，能增強(qiáng)p53基因和100個(gè)受其影響的基因。僅僅一年內(nèi)，含有正常p53基因的小鼠有40％死于胰腺癌，而具有有利P53突變的小鼠沒有一個(gè)有腫瘤。
科學(xué)家們仔細(xì)研究了100個(gè)P53下游基因，試圖找出哪些是抑制腫瘤的關(guān)鍵因素。他們最后錨定在Ptpn14基因上，它能調(diào)節(jié)已知的促癌蛋白Yap。該研究發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。
斯坦福大學(xué)研究小組發(fā)現(xiàn)的特定p53突變的一個(gè)主要特征是，在實(shí)驗(yàn)中它沒有引起任何胚胎發(fā)育問題，而以往已知的一些P53基因突變體會導(dǎo)致胚胎發(fā)育問題。通訊作者Laura Attardi博士是放射腫瘤學(xué)和遺傳學(xué)教授，她將該突變體稱為癌癥預(yù)防的“甜蜜點(diǎn)”。“胚胎發(fā)育沒有受到任何明顯的影響，而成年小鼠顯示出顯著提高的抗腫瘤能力。”
Laura Attardi博士（圖片來源：Attardi實(shí)驗(yàn)室）
但是，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以為治療胰腺癌指明方向嗎？Attardi博士認(rèn)為，通過更多地了解p53-Ptpn14-Yap“軸”，將可能發(fā)明一種模擬p53中有利突變的作用的療法。例如，可能開發(fā)出一種能夠在缺乏p53的腫瘤中抑制Yap的藥物。
p53的潛力持續(xù)吸引著生物技術(shù)企業(yè)家和投資者。新澤西州的PMV Pharma已經(jīng)融資超過1億美元，其在研藥物管線包括9種與p53突變相關(guān)的癌癥（包括混合性漿液性卵巢癌）。該公司預(yù)計(jì)明年將開始首次臨床試驗(yàn)。
位于馬薩諸塞州的Aileron公司在6月份的首次公開招股中募集了5600萬美元，這將有助于資助其旨在重新激活p53介導(dǎo)的腫瘤抑制的先導(dǎo)化合物開發(fā)。目前該藥物正在幾類晚期實(shí)體瘤以及外周T細(xì)胞淋巴瘤中進(jìn)行測試。
研究人員正在從許多不同的角度著手攻克胰腺癌。這包括利用可能削弱癌癥的代謝途徑。例如，上個(gè)月，波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children's Hospital）的科學(xué)家描述了通過抑制精氨酸酶2（ARG2）的活性來阻止癌細(xì)胞代謝氮，從而減緩肥胖小鼠胰腺腫瘤生長。
斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)的下一步是確定他們發(fā)現(xiàn)的p53有益突變體是否可能與其他多種腫瘤類型有關(guān)。“我們想知道這是否是一種組織特異的途徑，” Attardi博士說。
來源：藥明康德
