發(fā)布日期：2017-10-11
近日，在華盛頓舉行的第24屆前列腺癌基金年度會議上，專注于開發(fā)新型CAR-T療法的Poseida Therapeutics公司公布了一項P-PSMA-101針對前列腺癌的臨床前研究結(jié)果，P-PSMA-101在治療過程中表現(xiàn)出了強有效的抗腫瘤活性以及持久的應(yīng)答反應(yīng)，使得先前不可治愈的前列腺癌臨床前小鼠模型中的實體腫瘤完全消除。
Prostate Cancer Foundation Annual Retreat(圖片來源 pcf.org)
P-PSMA-101作為Poseida公司用于治療前列腺癌的PSMA特異性CAR-T細(xì)胞候選藥物，其是通過對患者自身的T細(xì)胞進行基因編輯，使其可以安全有效地消除攜帶前列腺特異性膜抗原(PSMA)的腫瘤細(xì)胞的一種自體細(xì)胞療法。(PSMA在大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞表面過度表達，且在低分化、轉(zhuǎn)移性和雄激素非依賴型前列腺癌細(xì)胞中的表達進一步增加，而在腎臟、腸道等正常組織中的表達水平極低)。
在此次臨床前實驗中，研究人員將一種被稱為LNCaP的侵襲性和先前無法治愈的人類前列腺癌細(xì)胞系作為實體腫瘤植入到了免疫缺陷小鼠模型中，基于此模型，對P-PSMA-101的療效進行評估。
另外，研究人員還將P-PSMA-101與臨床上使用的傳統(tǒng)的scFv結(jié)構(gòu)J591的另一種anti-PSMACAR-T療法進行了比較，結(jié)果表明J591 CAR-T雖然在體外顯示出了邊際療效，但對于動物模型中的人類腫瘤卻沒有治療效果。
P-PSMA-101結(jié)構(gòu)(圖片來源 poseida)
不同于一般的CAR-T細(xì)胞，Poseida公司的CAR-T細(xì)胞不含有scFv結(jié)構(gòu)，而是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成，基于其專有的piggyBac非病毒基因遞送系統(tǒng)進行工程改造。在不使用病毒、細(xì)胞因子或磁珠的情況下，完成流線型和可擴展的制造過程，并且能夠持續(xù)生產(chǎn)出高濃度的患者治療所需的CAR-T細(xì)胞。相比較于傳統(tǒng)的基于病毒的CAR-T修飾系統(tǒng)，通過piggyBac技術(shù)平臺的工作效率要高出30倍。
piggyBac Transposon System(圖片來源 poseida)
此外，通過piggyBac技術(shù)編輯T細(xì)胞還可以獲得高比例(> 70％)的記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞(Tscm)，即使患者自身的這種T細(xì)胞亞型非常少。(其他CAR-T細(xì)胞通常只含有0-20％的這種Tscm細(xì)胞)，而Tscm細(xì)胞可能會使得CAR-T產(chǎn)品對患者的治療更加有效。
目前，這一理論已經(jīng)在臨床前研究中得到了證實。而Poseida公司開發(fā)的這些新型CAR-T產(chǎn)品都具有在治療過程中產(chǎn)生超高比例的記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞這一共同特征，所以會產(chǎn)生強有效的持久應(yīng)答，無需二次治療。
同樣在P-PSMA-101的臨床前研究中得到了證實。
有效的抗腫瘤活性：在接受P-PSMA-101治療21天后，小鼠的腫瘤負(fù)荷降低到檢測限。而所有未經(jīng)治療的對照組小鼠均死于疾病進展。
持續(xù)應(yīng)答：P-PSMA-101可以促進所有T細(xì)胞亞型的產(chǎn)生，從而達到持續(xù)治療小鼠的目的，所有接受治療的小鼠存活至90天研究結(jié)束。并且在腫瘤完全消除的時候，這些注入到小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞就會收縮并再次顯示出一種主要的T細(xì)胞亞型(Tscm)。
沒有觀察到T細(xì)胞耗竭：CAR介導(dǎo)的強直信號傳導(dǎo)的作用，是T細(xì)胞耗竭的常見原因，同時也會導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的耐久性比較差，這種強直信號傳導(dǎo)通常是由傳統(tǒng)scFv CARs的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)域的寡聚化引起的。而P-PSMA-101采用的則是PSMA特異性的Centyrin結(jié)構(gòu)域，所以在治療過程中并沒有CAR介導(dǎo)的強直信號傳導(dǎo)的作用，未出現(xiàn)T細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。
研發(fā)管線(圖片來源 poseida)
對此，該公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Eric Ostertag博士表示：“這次試驗中最使我們印象深刻的是，P-PSMA-101竟然能夠消除超出侵襲性癌癥細(xì)胞系檢測限(使用先前的治療方式不可治愈)的腫瘤。
而且值得注意的是，這項P-PSMA-101的臨床前研究結(jié)果與該公司針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法(P-BCMA-101)的臨床前研究結(jié)果一致，其同樣也在臨床前模型的取得了前所未有的療效。”(相關(guān)文章：這家公司的新型CAR-T細(xì)胞針對復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的臨床前研究，有效性和持久性凸顯競爭力丨醫(yī)麥猛爆料)
目前，P-BCMA-101已經(jīng)開展了針對多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床試驗，正在招募患者。(臨床編號：NCT03288493)，相信基于如此優(yōu)秀的臨床前研究結(jié)果，P-PSMA-101也可以快速走向臨床。
關(guān)于Poseida Therapeutics
PoseidaTherapeutics公司總部位于加利福尼亞州，公司使用諸如CRISPR的基因組編輯技術(shù)，在高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域開發(fā)針對性的治療藥物。該公司的技術(shù)平臺具有廣泛的適用性，最初的應(yīng)用將專注于多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和β-地中海貧血的基因療法。
關(guān)于前列腺癌
隨著人均壽命的不斷提高，生活方式的西化和醫(yī)療檢測手段的進步，我國泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率迅速上升，特別是前列腺癌。據(jù)統(tǒng)計，中國前列腺癌的發(fā)病率在近20年間增長了超過十倍，已位列男性腫瘤發(fā)病率的前五位，是男性發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)腫瘤。而且從當(dāng)前中國老齡化和飲食發(fā)展趨勢來看，前列腺癌發(fā)病率還將繼續(xù)上升。
參考出處
http://poseida.com/2017/10/05/
https://myelomaresearchnews.com/2017/09/13/poseidas-myeloma-specific-car-t-cells-combat-aggressive-cancer-in-mice/
http://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=105#.Wbx3doyGPIV
來源：醫(yī)麥客（微信號 cell-culture-club）
