發(fā)布日期：2017-10-10
基因編輯被譽(yù)為21世紀(jì)最偉大的生物醫(yī)學(xué)突破技術(shù)之一，人們對該技術(shù)未來在癌癥、遺傳病領(lǐng)域的突破性成果給予了厚望。上周，《科學(xué)》雜志刊文評述了中國在基因編輯療法中的最新進(jìn)展，下面讓我們一同來了解國際同行如何看待中國科學(xué)家在基因編輯臨床應(yīng)用領(lǐng)域取得的前沿成果。
CRISPR是目前使用最為廣泛的基因編輯工具，雖然這一技術(shù)誕生于西方國家，但在應(yīng)用研究過程中，中國已經(jīng)占得先機(jī)。在2015年，我國科學(xué)家“首次使用CRISPR對人類胚胎基因組進(jìn)行編輯”的一項研究曾引發(fā)了全球的爭論。如今，在中國，科學(xué)家們又開創(chuàng)了另一個世界先例。最近，我國研究團(tuán)隊表明，一種新的CRISPR變體可以在早期胚胎中對DNA進(jìn)行化學(xué)修飾而非切割DNA，從而“矯正”引發(fā)血液疾病的致病突變。在應(yīng)用CRISPR的10個臨床試驗中，有9個是在中國，相關(guān)的研究可以在clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫中查找。
據(jù)悉，三個不同的研究組向《科學(xué)》雜志證實，他們正在用CRISPR來修飾癌癥患者自身的免疫細(xì)胞并進(jìn)行注射。一些正在進(jìn)行胃癌、肺癌和食道癌試驗的科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，將CRISPR應(yīng)用于臨床治療這些疾病還有多年之遙。盡管如此，來自加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Donald Kohn表示：“如果能夠真正取得較好的成果，他們無疑將在這一應(yīng)用領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。”
一些研究小組通過CRISPR技術(shù)進(jìn)行編輯并釋放患者的T細(xì)胞，從而對腫瘤進(jìn)行靶向攻擊。還有一些團(tuán)隊在利用CRISPR進(jìn)行PD-1的基因的敲除。我們知道，癌癥可以觸發(fā)PD-1活性，通過抑制免疫反應(yīng)來保護(hù)自己。為了阻止這種防御，研究人員從患者身上提取T細(xì)胞，使用CRISPR來敲除PD-1基因，并重新注射被編輯的細(xì)胞來抵抗癌癥。由于“破壞”一個基因要比添加或替換一個基因更為容易，所以該策略被認(rèn)為是在臨床中基于CRISPR技術(shù)進(jìn)行試驗的理想首選。此外，以藥物或其他基因治療技術(shù)靶向PD-1已經(jīng)在臨床試驗中顯示出了一定的療效?？傮w而言，在自體T細(xì)胞中敲除PD-1應(yīng)該是相對安全的。
表：來自中國的9項試驗（來源：Science）
目前，來自中國人民解放軍總醫(yī)院的韓為東教授研究團(tuán)隊正在招募患者進(jìn)行相關(guān)試驗。他們將使用CRISPR敲除編碼T細(xì)胞受體蛋白的兩個基因，同時添加一個能使細(xì)胞識別和攻擊白血病細(xì)胞的工程受體。由于對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行收集和培養(yǎng)較為困難，韓教授團(tuán)隊正在基于供體細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，以備將來使用。
來自我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的科學(xué)家們計劃將CRISPR應(yīng)用于另一種情況：HIV感染。他們的目標(biāo)是破壞一種能夠促使HIV病毒感染的T細(xì)胞表面蛋白基因。具體而言，研究人員將在體外對一名捐贈者的T細(xì)胞前體細(xì)胞進(jìn)行編輯，然后再重新注入體內(nèi)，以期建立一個抗HIV的T細(xì)胞群。
此外，來自廣州中山大學(xué)的研究人員正在開發(fā)一種含有基因編輯蛋白的凝膠，該凝膠將被應(yīng)用于癌前人乳頭狀瘤病毒感染患者的宮頸內(nèi)。該團(tuán)隊希望通過基因編輯蛋白的功能，對被感染病毒的細(xì)胞進(jìn)行編輯，進(jìn)而敲除兩個促進(jìn)腫瘤生長的關(guān)鍵基因。這或?qū)⒊蔀榛贑RISPR技術(shù)進(jìn)行的首次人體試驗。
圖：劉寶瑞教授（來源：Science）
來自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科的劉寶瑞團(tuán)隊正專注于胃癌和鼻咽癌的研究，這兩類癌癥給中國帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。CRISPR治療可以為經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后而沒有其他選擇的患者提供新的治療機(jī)遇。今年4月以來，他的小組基于該技術(shù)治療了兩名胃癌患者，初步結(jié)果看來還有很有希望的。杭州市腫瘤醫(yī)院腫瘤科專家吳式琇團(tuán)隊則集中研究晚期食管癌。到目前為止，他的團(tuán)隊已經(jīng)治療了13例患者。
在出生前編輯遺傳性疾病相關(guān)基因，進(jìn)而避免遺傳性疾病的發(fā)生也是基因編輯技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域之一。最近，來自中山大學(xué)的遺傳學(xué)家黃俊久團(tuán)隊在 《Protein & Cell》上發(fā)表的一項工作，采用了一種稱為base editor (BE) 的系統(tǒng)在人類胚胎中編輯導(dǎo)致地中海貧血的單個堿基遺傳突變。結(jié)果表明，在試驗的胚胎中，編輯效率超過了20%。來自圣喬治醫(yī)學(xué)院癌癥遺傳學(xué)家Shirley Hodgson表示，“這是分子編輯領(lǐng)域的又一個突破，但仍然需要做更多的研究來完善這一方法。”
中國研究者在推動CRISPR治療試驗過程中，必須解決本國的道德倫理問題和安全審查。相比之下，在美國開展類似的試驗，通常需要接受美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）重組DNA咨詢委員會、美國食品藥品監(jiān)督管理局和家庭機(jī)構(gòu)的審查。“沒有廣泛的動物實驗可能會很難得到認(rèn)可。”來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Bryan Cullen說，他們正在利用CRISPR進(jìn)行小鼠的試驗研究。
到目前為止，美國只有一項試驗得到了NIH的許可。該試驗是來自賓夕法尼亞大學(xué)的一個研究小組，他們將基于CRISPR技術(shù)應(yīng)用于患者T細(xì)胞中，在“破壞”PD-1基因的同時，加入了NY-ESO-1（該基因?，F(xiàn)于腫瘤）受體基因。該研究于2016年6月得到了NIH重組DNA咨詢委員的綠燈，正在等待進(jìn)一步審查。
在美國，有很多機(jī)構(gòu)正逐步推進(jìn)CRISPR的相關(guān)試驗。但對于這樣一個快速發(fā)展的前沿領(lǐng)域，中國很可能會占據(jù)先機(jī)，領(lǐng)先一步！
來源：測序中國（微信號 seq114）
