發(fā)布日期：2017-09-30
作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑“下游區(qū)”的一種信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，KRAS基因就像體內(nèi)一個(gè)“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長以及血管生成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用。
幾十年來，雖然嘗試了各種靶向KRAS突變蛋白的治療手段，但還沒有靶向KRAS基因的。9月27日發(fā)表在《癌癥研究》上的一篇文章揭示，這次，科學(xué)家們?nèi)〉昧酥卮笸黄啤?/p>
使用CRISPR，突變KRAS腫瘤減少約50%
為了靶向KRAS基因，科學(xué)家不得不“滅了”其他基因的活性。在這項(xiàng)研究中，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，系統(tǒng)地失活了人類結(jié)腸癌細(xì)胞基因組內(nèi)的所有基因。
隨后，科學(xué)家將含正常KRAS突變基因和滅活所有基因的人類結(jié)腸癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，測試腫瘤生長情況。在經(jīng)過大規(guī)模排查后發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)編碼代謝酶的NADK和KHK基因的組合效力。當(dāng)科學(xué)家失活這兩種基因時(shí)，正常KRAS腫瘤不受影響，但突變KRAS腫瘤的生長下降近50%。
“值得注意的是，我們沒有在培養(yǎng)皿里看到預(yù)期的抑癌效果，NADK和KHK基因失活造成的腫瘤抑制效果僅發(fā)生在哺乳動(dòng)物模型身上，后者是一個(gè)非常接近現(xiàn)實(shí)腫瘤生存微環(huán)境的系統(tǒng)。”通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院穆爾斯癌癥中心Tariq Rana教授說。
效果與化療一致
據(jù)悉，Tariq Rana教授團(tuán)隊(duì)所采用的策略名叫“合成致死（synthetic lethality）”，目的是只干預(yù)或殺死攜帶突變的細(xì)胞。
此前，研究團(tuán)隊(duì)曾利用microRNAs文庫系統(tǒng)地阻止蛋白質(zhì)生產(chǎn)，尋找能合成致死KRAS突變的抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)采用CRISPR-Cas9進(jìn)行一個(gè)基因一個(gè)基因編輯的方法，與使用市面上已有的小分子抑制劑（化療）的結(jié)果一致，讓小鼠體內(nèi)的KRAS突變腫瘤顯著減少。
意外發(fā)現(xiàn)：找到新的腫瘤抑制因子
除此之外，Rana團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一些新基因：滅活它們，反而能增加KRAS突變腫瘤生長，但不會(huì)影響KRAS正常的腫瘤。這類基因是傳說中的“腫瘤抑制因子”，它們的存在能抑制癌細(xì)胞生長。
其中一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子被鑒定為INO80C編碼基因。INO80C是一個(gè)大型多亞基蛋白，具有穩(wěn)定基因組的功能。
Rana課題組正在繼續(xù)挖掘他們所獲得的一大批新數(shù)據(jù)，了解和破譯KRAS突變癌癥發(fā)展，終極目標(biāo)是將研究成果轉(zhuǎn)化為有效阻止腫瘤的治療手段。同時(shí)他也提到了這一研究的局限性，即他猜測實(shí)驗(yàn)室中生長的腫瘤細(xì)胞的代謝依賴性可能與活體系統(tǒng)中生長的細(xì)胞存在不同。
來源：生物探索
