發(fā)布日期：2017-09-29
近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組的研究論文A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 發(fā)表在Alzheimer's & Dementia 雜志上。該研究利用整合分析的方法，總結(jié)了阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）的腦組織基因表達(dá)譜及其遺傳易感基因名錄，并搭建了AlzData （www.alzdata.org） 數(shù)據(jù)庫(kù)，以促進(jìn)AD研究領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)的共享和利用。
AD（俗稱老年癡呆）是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加。隨著世界老齡化進(jìn)程的加劇，全世界的AD患者數(shù)量急劇增長(zhǎng)。在我國(guó)，AD導(dǎo)致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益沉重。除年齡外，AD發(fā)病同時(shí)受遺傳、環(huán)境和生活方式等影響，其中遺傳因素是AD最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。前人通過(guò)連鎖分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)家族型AD的風(fēng)險(xiǎn)基因APP、PSEN1和PSEN2，而近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWASs）則發(fā)現(xiàn)，約20個(gè)晚發(fā)散發(fā)型AD的遺傳易感基因。AD的遺傳研究近年來(lái)取得了巨大進(jìn)展，但遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何影響AD的發(fā)生發(fā)展，目前尚不完全清楚。
基因表達(dá)是一種介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型?，F(xiàn)有GWAS發(fā)現(xiàn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)約80%都位于基因組非編碼區(qū)，這些位點(diǎn)很可能是通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)，影響機(jī)體正常的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對(duì)AD表達(dá)譜的研究，能夠增加我們對(duì)于AD遺傳變異與AD發(fā)生之間關(guān)聯(lián)的理解，并有望發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)記和潛在的治療分子靶標(biāo)?，F(xiàn)有的AD表達(dá)譜分析，由于采用的數(shù)據(jù)收集分析平臺(tái)差異、樣本數(shù)大小不同等問(wèn)題，得到的結(jié)果不盡相同。
圖1.YAP1表達(dá)水平的變化影響整個(gè)AD基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
圖2.AlzData數(shù)據(jù)庫(kù)主頁(yè)
在姚永剛指導(dǎo)下，昆明動(dòng)物所博士研究生徐敏和博士張登峰等對(duì)報(bào)道的AD腦組織表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面系統(tǒng)的整合分析，以探究AD發(fā)展過(guò)程中基因表達(dá)譜及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的改變，尋找AD發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)作用的上游調(diào)控因子。研究人員收集了目前為止最大的AD相關(guān)腦區(qū)表達(dá)數(shù)據(jù)集并進(jìn)行整合分析，獲得了穩(wěn)健的AD差異表達(dá)基因集，構(gòu)建了精細(xì)的AD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用涵蓋多個(gè)AD相關(guān)組學(xué)數(shù)據(jù)，如GWAS數(shù)據(jù)、大腦eQTL數(shù)據(jù)、蛋白-蛋白相互作用預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)以及AD小鼠模型數(shù)據(jù)等，研究人員進(jìn)一步開(kāi)展了趨同功能基因組（convergent functional genomics, CFG）分析，篩選得到在AD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心基因，以及在疾病發(fā)生早期起關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)作用的上游調(diào)控因子，如發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP1。
進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)表明，上游調(diào)控因子YAP1表達(dá)水平的變化，能夠擾亂整個(gè)表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。該研究提示，在AD發(fā)病初期對(duì)上游調(diào)控因子進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)是減緩或逆轉(zhuǎn)AD發(fā)展的一種手段。同時(shí)，研究人員搭建了AD表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)AlzData，將整合分析的結(jié)果全部展示，便于查詢，以促進(jìn)AD領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享與利用。
來(lái)源：昆明動(dòng)物研究所
