發(fā)布日期:2017-09-29
2014年,用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新型聯(lián)合療法進入市場,但是經(jīng)過幾個月的治療,醫(yī)師們發(fā)現(xiàn)進行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現(xiàn)復發(fā)。為何會復發(fā)呢?來自賓州大學和Wistar研究所的研究人員給出了解答……
黑素瘤細胞的免疫熒光圖像
2014年,用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新型聯(lián)合療法進入市場,這種治療方案有助于延長患者的生命,但是經(jīng)過幾個月的治療,醫(yī)師們發(fā)現(xiàn)進行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現(xiàn)復發(fā)。這兩種FDA批準的藥物就是分別作為MEK抑制劑的曲美替尼和BRAF抑制劑的達拉菲尼,當時一項開放的I/II研究表明與單藥治療相比,聯(lián)合療法能夠有效提高總體反應率(ORR),但是為何之后會復發(fā)呢?
近期來自賓州大學和Wistar研究所的研究人員給出了部分解答:雖然聯(lián)合療法能阻斷癌細胞加速其生長的主要通路,但是癌細胞很聰明,它們能像車輛繞過擁堵路段一樣,繞行通過另外的路徑繼續(xù)生長和擴散。
這一研究成果公布在9月28日的Nature雜志上,文章的通訊作者之一是賓州大學生物學系終身教授郭巍(Wei Guo),他一直以來從事細胞外分泌復合體的結(jié)構(gòu)及功能的相關研究,并致力于探索該復合體在腫瘤等多種疾病中的作用,是該研究領域的著名專家。
對于這項最新研究,他表示,“腫瘤細胞很聰明,一旦被阻止了第一條通路,那么就會激活其它途徑,從而導致更加具有侵襲性。”
第一條通路:BRAF
黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌,近年來全球黑色素瘤的新增確診病例不斷上升。像其他所有的癌癥一樣,黑色素瘤是由于機體內(nèi)的正常細胞累積突變,經(jīng)歷轉(zhuǎn)換,導致異常生長和轉(zhuǎn)移所致。在黑色素瘤中一種最常見的突變發(fā)生于BRAF基因。
研究發(fā)現(xiàn),大約一半的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤——已經(jīng)轉(zhuǎn)移到身體其他部位的侵襲性皮膚癌,是由細胞生長基因BRAF中的一個錯誤所引起的,BRAF基因編碼的是一種在MAPK/ERK通路的信號級聯(lián)中起關鍵作用的酶,如果這一基因突變,那么這一途徑就會過度激活,導致細胞生長增加,而這正是癌癥的特征。因此,科學家們開放了RAF抑制劑,希望能通過靶向這一缺陷基因來治療這些黑色素瘤,這種治療策略取得了很大的成功,但有些患者無法全面做出應答,而那些做出應答的患者幾乎不可避免地都會產(chǎn)生耐藥性。
為了加強BRAF抑制劑的作用,最近科學家們還開發(fā)了一類新藥來阻斷在BRAF/MEK下游發(fā)揮作用的酶:將BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合在一起使用,能為患有晚期黑素瘤的患者通過迄今為止最好的治療選擇之一。但是如同BRAF抑制劑一樣,這種效果是短暫的。
第二天通路:PAK
幾年前,郭巍教授與他的博士后研究員Hezhe Lu希望能找到在細胞培養(yǎng)測定中比其親本更具侵襲性的耐藥黑素瘤細胞。為了揭示這種耐藥性如何出現(xiàn)的,他們與Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任,文章的另外一位通訊作者Meenhard Herlyn教授等人合作,分析了進行BRAF抑制劑治療,或BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療前后的黑色素瘤患者的細胞系和腫瘤活檢。正如以前研究組的發(fā)現(xiàn)一樣,他們也發(fā)現(xiàn)單獨使用BRAF抑制劑的治療似乎會令MAPK通路中BRAF下游的ERK重新激活。
但是在許多對聯(lián)合治療產(chǎn)生抗性的細胞系和患者樣本中,研究人員都發(fā)現(xiàn)了不同之處:ERK沒有重新激活,相反研究人員發(fā)現(xiàn)了另外一條平行通路:PAK酶通路被激活了。
“我們發(fā)現(xiàn)在許多患者中不僅PAK被激活,而且PAK的下游靶點也被激活了,”郭教授說。
如果用PAK抑制劑治療抗聯(lián)合療法的細胞,那么就能降低癌細胞的生長能力。并且當研究人員加入PAK促進劑時,打開轉(zhuǎn)移性黑素瘤細胞系的一個PAK蛋白,他們發(fā)現(xiàn)細胞對MAPK通路抑制劑的抗性增強了。
PAK蛋白質(zhì)能幫助黑素瘤通過幾種不同途徑的作用而迅速生長,促進細胞周期進程和抑制細胞凋亡。
有趣的是,癌癥研究人員以前曾試圖通過阻斷PAK,將其作為抗腫瘤發(fā)生機制的一種策略,但發(fā)現(xiàn)它似乎無法阻止黑素瘤的進展。
“也許只有當ERK通路被阻斷時,PAK才會變得‘清醒’。之前你才能通過PAK抑制劑看到效果。”
“我們的研究結(jié)果提供了一個可能的側(cè)翼策略,消除黑素瘤細胞重新連接其信號網(wǎng)絡的能力,”Herlyn說,“當癌癥變得聰明時,我們也要采取更聰明地行動。”
未來這一研究團隊希望能將PAK作為靶向黑素瘤腫瘤的一種補充工具,他們正在跟蹤PAK下游的一些并行途徑,確定它們的運作方式,并且在黑色素瘤治療中研究免疫治療方法。
此前,郭巍教授研究組還發(fā)現(xiàn)一種叫做Exo70的蛋白具有“分裂人格”,一種形式讓細胞處于嚴格控制下,而另一種形式促進了腫瘤侵襲到身體遠端部位的能力,從而為診斷癌癥擴散提供了新的可能。
原文標題
PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas
來源:生物通