發(fā)布日期：2016-08-18
產(chǎn)前檢測是孕婦必須要重視、必須要做的，而其中對唐氏綜合征的篩查對于高齡產(chǎn)婦來說尤為重要?，F(xiàn)在非常普遍的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測是在2010年進(jìn)入中國的，至今已有數(shù)百萬女性（華大基因和貝瑞和康檢測人數(shù)均突破100萬人次）從中獲益，成千上萬個(gè)家庭也因此擺脫了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。然而，這個(gè)看似平常的技術(shù)，卻有一段不平常的經(jīng)歷。
要說無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，那當(dāng)然要提到不久前被LabCorp（Laboratory Corporation of America，美國控股實(shí)驗(yàn)室公司）以3.71億美元收購的Sequenom。Sequenom在業(yè)內(nèi)名氣不小，畢竟它是美國第一個(gè)提供商業(yè)化無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測的公司。
說起應(yīng)用頗為廣泛的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)，還得歸功于我們中國科學(xué)家。在1997年，香港中文大學(xué)的盧煜明教授在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，他發(fā)現(xiàn)女性在懷孕期間，體內(nèi)的胎兒會釋放DNA和RNA至母親的血漿中，約占5%，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可謂是打開了非侵入性產(chǎn)前診斷的大門。
盧煜明教授
時(shí)隔13年，盧煜明教授再次改進(jìn)技術(shù)，在孕婦外周血漿中獲得了胎兒的全基因組圖譜。這一成果意味著除了一些簡單的單基因遺傳?。ㄈ缂t綠色盲等）外，復(fù)雜的遺傳疾?。ㄌ剖暇C合征）也可以檢測出來，這一發(fā)現(xiàn)成功地將無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)推向了世界。
要說無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，那對應(yīng)的“有創(chuàng)”就是羊水穿刺。羊水穿刺是在妊娠16-24周之間，在B超的引導(dǎo)下，用一根細(xì)長針穿過孕婦的肚皮、子宮壁，在羊水腔中抽取20ml羊水。這項(xiàng)技術(shù)最讓人擔(dān)心的就是可能會引起孕婦流產(chǎn)，而無創(chuàng)產(chǎn)前檢測之所以無創(chuàng)，是因?yàn)槌槿〉氖窃袐D的靜脈血，對胎兒不會造成威脅。一般認(rèn)為，無創(chuàng)檢測的方法在篩查唐氏綜合征時(shí)更具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槟赣H的血液中檢測到的DNA，有少部分是來自于胎兒，而究竟哪些DNA屬于誰，這很難確定，也是我們在技術(shù)上需要攻克的一點(diǎn)。
根據(jù)盧教授的介紹，在抽取的母親血液中，約有5%來自胎兒。那么假設(shè)每毫升血樣相當(dāng)于1000個(gè)基因組，則總共含有1900條母親的21號染色體，100條整倍體胎兒的21號染色體或150條21三體胎兒的21號染色體。如果診斷醫(yī)生發(fā)現(xiàn)DNA樣品中存在50條染色體的差異，那么他需要對數(shù)十萬個(gè)分子進(jìn)行計(jì)數(shù)，以提高鑒別能力。
在新的基因測序技術(shù)的幫助下，對數(shù)十萬甚至數(shù)百萬的分子進(jìn)行計(jì)數(shù)都不是問題。利用這些技術(shù)，盧教授和他的團(tuán)隊(duì)證明了只抽取母親的血樣，就可以在11周的時(shí)候確定胎兒是否患有唐氏綜合征。
在2001年，盧教授的非侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)成功申請到了美國的專利（專利號：NO. 6，258，540）。而這一切與Sequenom有什么關(guān)系呢？這要跳躍到2011年，Sequenom公司與香港中文大學(xué)簽署協(xié)議，花費(fèi)300萬美元拿到了產(chǎn)前檢測除香港之外的全球知識產(chǎn)權(quán)。
拿到授權(quán)之后沒多久，Sequenom就推出了MaterniT21檢測平臺，以盧教授的專利技術(shù)為基礎(chǔ)，主要應(yīng)用在檢測唐氏綜合征上。Sequenom臨床試驗(yàn)的成果發(fā)表在了《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》雜志上，實(shí)驗(yàn)一共包括4664位高風(fēng)險(xiǎn)唐氏綜合征孕婦，用MaterniT21檢測儀進(jìn)行檢測，準(zhǔn)確率達(dá)到98.6%，假陽性率僅為0.2%。這一結(jié)果說明，血漿DNA檢測方法能以非常低的假陽性率發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征病例。
這意味著用無創(chuàng)的方法進(jìn)行唐篩是非常準(zhǔn)確的了，當(dāng)然這在我們大家的認(rèn)知里，是很好的一個(gè)“優(yōu)生”方法，但是在美國，唐篩發(fā)展的最大阻礙并不是技術(shù)，而是思想。斯坦福大學(xué)的生物倫理學(xué)家Henry Greely曾公開表示，運(yùn)用唐篩，有很多妊娠會遭受人為的終止，另外，冒著風(fēng)險(xiǎn)生下患兒的母親們也會面臨巨大的社會壓力等等。Greely還擔(dān)心，這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用后，患兒的出生率會大幅下降，社會可能不再重視這類患兒，也不再支持這類疾病的科研工作，這就有可能導(dǎo)致他們的孩子陷入無人關(guān)注、無人照管的尷尬境地。
支持他的想法的科學(xué)家也不在少數(shù)，他們更傾向于尋找治療唐氏綜合征的治療方法，而不是將唐氏寶寶扼殺在未出生前。所以在初期，唐篩的研究并沒有受到我們想象中的那么多的支持。甚至有很多孕婦在懷孕期間拒絕做唐篩，還有些即使檢測出了“不好的結(jié)果”，但依然堅(jiān)持把寶寶留下來。但即使是這樣，在唐篩技術(shù)的干預(yù)下，美國本應(yīng)持續(xù)上漲的唐氏綜合征患兒的數(shù)量也一直保持在一個(gè)相對平穩(wěn)的狀態(tài)。
業(yè)務(wù)沒開始多久，在2012年年初，Sequenom就將另外三家業(yè)內(nèi)強(qiáng)有力的競爭對手Ariosa、Natera和Verinata（2013年被Illumina公司收購）告上了法庭，稱它們侵犯了自己的專利權(quán)，要求三家公司立即停止無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測的產(chǎn)品銷售。而三家公司也“奮起反抗”，聯(lián)合斯坦福大學(xué)共同反訴了Sequenom，提出它們的技術(shù)與其不同，不存在侵權(quán)行為。
一年后，美國加州北區(qū)地方法院駁回了Sequenom的請求，Sequenom緊接著提起二訴，沒想到法院以“專利描述了人體內(nèi)的自然現(xiàn)象，屬于不可被專利保護(hù)的范圍”為由，判決Sequenom的專利無效。本是想“維護(hù)自己的權(quán)益”，卻沒想到，意外地“失去了”這項(xiàng)專利，真是讓人意想不到。
在2014年12月，Sequenom宣布與Illumina合作，共建了一個(gè)“專利池”，其中包括400多項(xiàng)專利，他們將這些專利的使用權(quán)授權(quán)給一些客戶，收取授權(quán)費(fèi)用。但是，這意味著，很多客戶可以持有專利使用權(quán)，獨(dú)自開展無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，這就使得Sequenom的檢測量少了許多。根據(jù)報(bào)道，2015年與2014年相比，少了將近2萬例，這使得它的檢測收入下降了19%。雖然有專利授權(quán)的費(fèi)用，但是Sequenom依然還是“入不敷出”。
財(cái)政的問題還不僅如此，在美國，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測已經(jīng)廣泛被商業(yè)保險(xiǎn)和聯(lián)邦政府保險(xiǎn)覆蓋。因此，在Sequenom2015年的財(cái)務(wù)年報(bào)中也透露，他們75%的檢測服務(wù)的費(fèi)用都是由保險(xiǎn)支付的。隨著保險(xiǎn)支付覆蓋面的增加，支付的金額也在下降，從2013年到2015年，平均支付的金額從1200美元徑直跌到了800美元。雖然檢測量增加了，但是由于保險(xiǎn)公司靠量來不斷壓低價(jià)格，Sequenom的收入還是呈現(xiàn)不斷下降的趨勢。
這邊的Sequenom雖然與Illumina開展了合作，表面上達(dá)成了關(guān)于“專利之爭”的和解，但是，Sequenom對于“專利無效”還是非常的“不服氣”，選擇了繼續(xù)上訴，一紙?jiān)V狀遞上了美國聯(lián)邦法院。聯(lián)邦法院在2015年6月，宣布專利全部無效，不屬于專利法保護(hù)的范圍，也不具有專利性。頑強(qiáng)的Sequenom又一次上訴，6個(gè)月后，聯(lián)邦法院宣布維持原判，于是，Sequenom遺憾地失去了屬于盧煜明教授的這份專利。
在大家意料之中的，2016年年初，Sequenom將案件提交至美國最高審判機(jī)構(gòu)–美國高等法院，然而依然沒能改變結(jié)果。審判結(jié)束后，Sequenom翻身無望，這一專利案在4年之后，終于走到了終點(diǎn)。
截至2016年3月31日，Sequenom的負(fù)債已經(jīng)達(dá)到1.33億美元，約為其總市值的160%。財(cái)政堪憂、握在手中的專利也失去了，Sequenom在這宗耗時(shí)四年的官司結(jié)束僅一個(gè)月后，就接受了LabCorp的收購計(jì)劃，收購也將于今年年底全部完成。收購后，LabCorp將借助Sequenom在歐洲和亞太地區(qū)的市場，擴(kuò)大了自己在海外的業(yè)務(wù)范圍，而Sequenom也即將開始自己在癌癥液體活檢方面的研究。
在收購新聞刷滿頭條的同時(shí)，美國醫(yī)學(xué)遺傳和基因組學(xué)會（ACMG）也發(fā)布聲明：無創(chuàng)產(chǎn)前基因篩查能夠在不同年齡人群中替代傳統(tǒng)的三體綜合征篩查技術(shù)。在最新的聲明中，ACMG認(rèn)定這是目前最敏感的檢測（篩查）技術(shù)，但是它并不是診斷技術(shù)，因此疑似陽性的孕婦需要通過羊水穿刺或者絨毛膜取樣等方法進(jìn)行臨床診斷。同時(shí)，對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說，應(yīng)該在檢查前告知孕婦，臨床診斷也可以直接檢測染色體異常，各陳利弊，孕婦有自主選擇檢測方法的權(quán)利。
收購對于Sequenom來說，未必是一件壞事，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測未來潛力市場不會有更大的變化了。而此時(shí)LabCorp接手了它的全部債務(wù)，有了新資本的注入和新領(lǐng)域的開拓，它的股價(jià)也隨之上漲了180%。而且在收購?fù)瓿珊螅瑑杉夜具€是會繼續(xù)作為兩個(gè)獨(dú)立公司運(yùn)營，看起來，一切仍然照舊。也許，這是Sequenom的一次觸底反彈，無論日后Sequenom的發(fā)展如何，我想我們會銘記Sequenom，以及它對無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的貢獻(xiàn)。
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
