發(fā)布日期：2017-08-28
如果你的眼珠，頭發(fā)顏色跟別人不一樣，說不定會因?yàn)檫@份與眾不同而自信。這只是等位基因在背后作用。但是如果你的另外一基因和別人不一樣，可能就沒那么樂觀了。
除了繼承同樣的基因之外，Betty Gleason Lacy和Shelley Alvarado姐妹倆沒有太多共同之處。Lacy女士是個激進(jìn)派的神科醫(yī)生，半個佛教徒。Alvarad女士則是個相當(dāng)保守的外科護(hù)士，虔誠的基督教徒。直到最近她們發(fā)現(xiàn)自己都攜帶了APOE4基因，才第一次發(fā)現(xiàn)自己這么接近。
看著父母每況愈下的身體，她們很明白APOE4基因意味著什么。
Lacy、Alvarado與父親在一起。姐妹們都攜帶APOE4基因，與晚發(fā)性阿茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。（圖片來源：STAT）
父親曾是二戰(zhàn)時的醫(yī)生，母親在加利福尼亞州建立了一所自閉癥兒童學(xué)校并且傾注了畢生精力，它就像母親的第4個孩子，在她的遺囑中占據(jù)同樣的地位。但是，這些一輩子的經(jīng)歷在父母大腦里都已是過去式，一種稱為阿茲海默?。ˋD）的疾病正在使他們變得癡呆，這令姐妹倆感到無能為力。
APOE基因
人體內(nèi)有一種參與膽固醇代謝的蛋白叫做ApoE（載脂蛋白E），由299 個氨基酸組成。它的編碼基因叫做APOE，具有三個主要的等位基因：APOE-2，APOE-3和APOE-4。等位基因僅僅導(dǎo)致ApoE蛋白第112和158號位置的氨基酸不同，但這個微小差異改變了ApoE蛋白結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致不同的生理后果。
APOE基因位于19號染色體上（圖片來源：維基百科）
17年前，加州大學(xué)舊金山分校（University of California, San Francisco）的阿茲海默病研究員Robert Mahley博士首次發(fā)現(xiàn)ApoE蛋白。目前研究證實(shí)，APOE4等位基因是晚發(fā)性阿茲海默病的最大已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約1/10的成年人在65歲時會得阿茲海默病，到85歲，患病風(fēng)險(xiǎn)提高到50％。而一個人如果攜帶1個APOE4基因拷貝（雜合子），發(fā)生阿茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)比普通值提高3倍；攜帶2個APOE4基因拷貝（純合子），患病風(fēng)險(xiǎn)則增加12倍！
嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)
Lacy和Alvarado姐妹倆面對的是嚴(yán)峻的遺傳學(xué)數(shù)字。
她們有阿茲海默病家族史：母親，祖母和曾祖母都是AD患者。父親也有AD，盡管可能是因?yàn)椴煌牟∫?。到了她們這一代，兩姐妹都攜帶APOE4基因的雜合子，弟弟則是純合子。她們已經(jīng)在父母身上看到這種可怕的疾病如何使一個人曾經(jīng)強(qiáng)大、充滿成就和獨(dú)立的人生蒙上的陰影。
因此，他們迫切地想要遏制阿茲海默病的發(fā)生。但是很快就發(fā)現(xiàn)自己面對更加嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)。阿茲海默病新藥研究還沒有突破。這種疾病是整個生物制藥領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一，針對阿茲海默病的藥物臨床試驗(yàn)失敗率超過99%。（參考閱讀：Nature：治療阿茲海默病，何處是前方？）
在網(wǎng)上搜索“預(yù)防阿茲海默病”，會得到無數(shù)的建議，但可能都不是答案。因?yàn)槟銜l(fā)現(xiàn)有的網(wǎng)站會建議多吃藍(lán)莓，另一個則推薦椰子油，第三個網(wǎng)站可能建議多吃油性魚。所有能查到的建議，有的還有點(diǎn)科學(xué)根據(jù)，大多數(shù)都帶有隨機(jī)性。必須承認(rèn)，目前阿茲海默病沒有治療手段，也沒有良好的預(yù)防策略。
做命運(yùn)的主宰
Lacy女士不想坐以待斃，她打算自己做研究。雖然APOE4如何增加阿茲海默病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍然沒有研究清楚。但是，它與AD患者大腦中的稱為淀粉樣蛋白斑塊的積聚有關(guān)。這些毒性蛋白質(zhì)會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，使癥狀逐漸惡化。
因此，Lacy女士決定在自己身上開展試驗(yàn)，設(shè)計(jì)出一種保護(hù)大腦細(xì)胞的方法。
目前已經(jīng)明確的AD風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病，吸煙和高血壓。通過控制膽固醇，維持正常的血壓，并積極治療糖尿病，有希望降低阿茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)。但除了這些措施之外，科學(xué)上對APOE4攜帶者提供了很少的答案。
Lacy女士像一個業(yè)余科學(xué)家一樣，翻閱資料，到全國各地參加會議，獲取最新的阿茲海默病見解。最后，她設(shè)計(jì)出保護(hù)大腦健康的生活方式——高脂肪飲食，間歇性禁食，魚油，補(bǔ)充劑，定期驗(yàn)血以監(jiān)測膽固醇，以及運(yùn)動。每一種方法都基于一定的科學(xué)依據(jù)，雖然沒有經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明。
生酮飲食（ketogenic diet）。這是一種低碳水化合物，高脂肪的飲食方案，意在重新訓(xùn)練身體使用脂肪而不是（傳統(tǒng)高碳水化合物飲食提供的）葡萄糖作為主要能量來源。生酮飲食在20世紀(jì)20年代被證實(shí)可以防止癲癇發(fā)作——暗示它可能具有更廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用。但是在治療癲癇之外，使用生酮飲食仍處于的研究階段。雖然尚未被證明可以改善認(rèn)知，生酮飲食在APOE4攜帶者中仍然很受歡迎，他們希望可以幫助預(yù)防阿茲海默病。
生酮飲食的機(jī)理，以脂肪酸和酮取代葡萄糖作為身體能量來源。（圖片來源：BODYBUILDING）
間歇性禁食（fasting diet）。該方法源于“尼日利亞悖論”。很早以前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)尼日利亞非裔在世界人口中觀察到的APOE4等位基因的頻率最高，但他們患阿茲海默病卻十分罕見。非裔美國人中，情況剛好相反。越來越多的證據(jù)表明秘訣可能在飲食中。尼日利亞人心血管疾病發(fā)病率較低，血液中脂肪和膽固醇水平較低。這可能是由于尼日利亞飲食包括低熱量攝入時期，可能有助于防止癡呆。有許多一般證據(jù)表明，禁食可以幫助延長壽命，但是大部分研究都是在動物中進(jìn)行的。（參考閱讀：這名教授為了長壽，身體力行“5天節(jié)食法”）
膽固醇檢測指標(biāo)包含總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL等（圖片來源：哈佛醫(yī)學(xué)院）
嚴(yán)格監(jiān)控膽固醇指標(biāo)。定期測試一些血液生物標(biāo)志物，包括總膽固醇、甘油三酯、LDL（壞膽固醇），根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整飲食習(xí)慣，以提高或降低LDL膽固醇含量。
拯救每一個腦細(xì)胞
雖然許多APOE4攜帶者認(rèn)為飲食改變?yōu)轭A(yù)防疾病提供了希望，但生活方式干預(yù)很難從科學(xué)上嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈C明。一個原因是因?yàn)樯罘绞绞且环N軟科學(xué)，營養(yǎng)學(xué)也是一種軟科學(xué)，人們對飲食的反應(yīng)因人而異。另外，改變生活方式也很難堅(jiān)持。
Lacy女士自己采取溫和的飲食改變方式。她坦誠：“沒有黃瓜或番茄的生活，想想都會感到?jīng)]意思。”此外，她還努力把自己保護(hù)大腦健康的方式介紹給許多阿茲海默病的老人。她正在幫助母親改變飲食習(xí)慣，使用更符合高脂肪，低碳水化合物的方式——多吃綠葉蔬菜，魚，堅(jiān)果和植物油。雖然改變很難。
這注定是一個漫長的影響過程，但她認(rèn)為，生活方式的改變能使人終生受益。而且，越早開始越好。
來源：藥明康德
