發(fā)布日期：2017-08-24
前言
隨著全球老齡化趨勢(shì)的不斷加重，退行性疾病的發(fā)病率日趨上升，催生了以干細(xì)胞技術(shù)為核心的再生醫(yī)學(xué)。細(xì)胞藥物被認(rèn)為是繼化學(xué)藥物、抗體藥物之后的第三代藥物。目前，全球共批準(zhǔn)數(shù)十種細(xì)胞治療產(chǎn)品，其中嚴(yán)格意義上的干細(xì)胞藥物不到十種（某些細(xì)胞產(chǎn)品屬于體細(xì)胞，例如軟骨細(xì)胞、表皮細(xì)胞）。
全球批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞藥物
截至目前，全球共批準(zhǔn)8個(gè)干細(xì)胞藥物，其中韓國(guó)就占了4席。另外，2012年在加拿大和新西蘭獲批的Prochymal和2016年在日本上市的Temcell基于相同的技術(shù)，由Osiris授權(quán)給JCR相關(guān)技術(shù)。目前，Osiris的Prochymal項(xiàng)目已經(jīng)出售給Mesoblast。值得一提的是，Prochymal在美國(guó)的III期臨床沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，導(dǎo)致其無(wú)法在美國(guó)上市。同樣的技術(shù)卻可以先后獲得加拿大、新西蘭和日本的批準(zhǔn)，側(cè)面反映不同國(guó)家對(duì)干細(xì)胞藥物上市準(zhǔn)入門(mén)檻的不同。
目前全球批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞藥物都采取加速審批的方式，一般在做完II期臨床后就獲批。這種獲批方式一般是有限批準(zhǔn)，5年左右后要接受重新審批，以決定是否可以繼續(xù)銷(xiāo)售。前段時(shí)間，全球首個(gè)獲批的干細(xì)胞藥物Hearticellgram-AMI就面臨這樣的考驗(yàn)，而輿論并不看好，目前官方審批結(jié)果并未公布。
全球首例干細(xì)胞治療藥物Hearticellgram-AMI
拋開(kāi)審批方式和療效不談，即使對(duì)于已經(jīng)上市的干細(xì)胞藥物，大部分的市場(chǎng)前景并不光明。除去Prochymal系列產(chǎn)品，另外5個(gè)干細(xì)胞藥物中只有Cartistem是異體來(lái)源的細(xì)胞，市場(chǎng)表現(xiàn)也最好。自體細(xì)胞制備意味著漫長(zhǎng)的生產(chǎn)周期、難以均一化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及高昂的成本，這些對(duì)于一個(gè)成功的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)都是致命的缺陷。Anterogen公司目前正在開(kāi)發(fā)Cuepistem的異體版本，就是出于這種考慮。
全球已上市的干細(xì)胞藥物
中國(guó)干細(xì)胞藥物難以突破的原因
對(duì)于再生醫(yī)學(xué)這樣一個(gè)新興領(lǐng)域，中國(guó)起步得不算太晚。相比其他領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，和國(guó)際先進(jìn)水平的差距較小，某些方向甚至走在世界的前列。從Pubmed的發(fā)表論文數(shù)量來(lái)看，過(guò)去5年來(lái)（自2017年8月16日往前推），關(guān)于干細(xì)胞研究的文獻(xiàn)有61899篇，其中屬于美國(guó)的有13193篇，中國(guó)的有12644篇，比美國(guó)略低，占比超過(guò)20%。
過(guò)去十幾年來(lái)（尤其是2015年之前的幾年），中國(guó)關(guān)于干細(xì)胞臨床應(yīng)用的監(jiān)管一直處于令出多門(mén)的局面。SFDA和衛(wèi)計(jì)委各自發(fā)布相關(guān)規(guī)定，行業(yè)的反應(yīng)不出意料地選擇容易走的路。
早在1999年5月26日，SFDA就出臺(tái)了《新生物制品審批辦法》，并在2002年10月30日頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）（局令第35號(hào)）中正式將體細(xì)胞列為生物制品三類(lèi)新藥。這個(gè)規(guī)定在《藥品注冊(cè)管理辦法》的歷次修訂中一直沿用至今。因此，SFDA對(duì)于干細(xì)胞上市途徑的態(tài)度一直未變，即按照生物制品三類(lèi)新藥申報(bào)。
據(jù)SFDA藥品審評(píng)中心官網(wǎng)的檢索結(jié)果，截至目前共受理11個(gè)干細(xì)胞藥品申報(bào)（不含申報(bào)后撤消），主要是臍帶和骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射液，適應(yīng)癥包括肝纖維化、心梗等。最早的申報(bào)可追溯到2004年10月10日中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所申報(bào)的“骨髓原始間充質(zhì)細(xì)胞”。另外，根據(jù)SFDA藥品審批中心藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的檢索結(jié)果，骨髓原始間充質(zhì)細(xì)胞共開(kāi)展3項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)（CTR20132003、CTR20132698、CTR2013202），適應(yīng)癥包括移植物抗宿主病和急性心梗，最后一項(xiàng)也于2011年完成。但上述11個(gè)干細(xì)胞藥物申報(bào)均未進(jìn)入審批程序，讓人不禁疑惑接下來(lái)十多年發(fā)生了什么。
SFDA干細(xì)胞藥品申報(bào)情況
衛(wèi)計(jì)委方面，在2000年10月24日頒布的《全國(guó)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范（試行）》2001版中，CIK免疫細(xì)胞治療列入其中，為收費(fèi)提供了法律依據(jù)。在2009年6月11日頒布的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄》中，自體免疫細(xì)胞和干細(xì)胞都列入其中，干細(xì)胞事實(shí)上也取得合法上市的地位。相關(guān)企業(yè)自然沒(méi)有動(dòng)力投入資金開(kāi)展干細(xì)胞藥物研發(fā)的工作，為后來(lái)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的亂象埋下隱患，以致2011年12月26日頒布了《關(guān)于開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》，緊急叫停干細(xì)胞臨床研究。2015年6月29日，衛(wèi)計(jì)委頒布《關(guān)于取消第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，將主體責(zé)任下放到醫(yī)療機(jī)構(gòu)。沒(méi)有了政府部門(mén)的背書(shū)，加上2016年曝光的“魏則西”事件，終結(jié)了細(xì)胞治療收費(fèi)的時(shí)代。一切又回到原點(diǎn)。
在吸取了之前的慘痛教訓(xùn)后，SFDA和衛(wèi)計(jì)委展開(kāi)合作，于2013年3月7日聯(lián)合頒布《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究管理辦法（試行）》、《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)基地管理辦法（試行）》、《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》的征求意見(jiàn)稿，并于2015年8月23日正式實(shí)行，對(duì)干細(xì)胞制劑的制備及質(zhì)量控制、臨床前研究、臨床試驗(yàn)及相關(guān)基地等做出詳細(xì)規(guī)定，為干細(xì)胞藥物上市審批指明了道路。
另外，衛(wèi)計(jì)委于2015年12月1日頒布《關(guān)于開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案工作的通知》，在藥物申報(bào)外開(kāi)口，允許部分具備相關(guān)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究，但不能收費(fèi)，研究結(jié)果可以作為藥物申報(bào)的資料，簡(jiǎn)化了開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究的程序。第一批批準(zhǔn)了42家醫(yī)院，包括兩委局批準(zhǔn)的30家及軍委衛(wèi)生局批準(zhǔn)的12家，共備案了6個(gè)臨床研究項(xiàng)目。
多領(lǐng)域人才的加入是解決之道
電影《天下無(wú)賊》里，葛優(yōu)飾演的角色有一句經(jīng)典臺(tái)詞：“21世紀(jì)什么最寶貴？人才！”。對(duì)于干細(xì)胞藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)也是如此。目前干細(xì)胞研究領(lǐng)域的主導(dǎo)力量是科研單位，2016和2017年立項(xiàng)的68項(xiàng)干細(xì)胞重大專(zhuān)項(xiàng)中，沒(méi)有一項(xiàng)的牽頭單位是公司，凸顯產(chǎn)業(yè)化的短板。
與基礎(chǔ)和臨床研究相比，干細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)巨大的系統(tǒng)工程，涉及細(xì)胞培養(yǎng)、鑒定、制劑、質(zhì)控、臨床前研究（藥理、毒理、藥代、藥動(dòng)等）、臨床試驗(yàn)等多個(gè)環(huán)節(jié)。除了科學(xué)家，具有工程師和藥學(xué)背景的人才十分缺乏，而多領(lǐng)域人才的加入將產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，推動(dòng)干細(xì)胞藥物研發(fā)進(jìn)程。
路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索?；氐轿恼碌臉?biāo)題，筆者在這里大膽預(yù)測(cè)，中國(guó)首個(gè)干細(xì)胞藥物將在5年后獲批。當(dāng)然，這個(gè)估計(jì)很大程度有筆者個(gè)人情感因素在內(nèi)，基于最樂(lè)觀的假設(shè)。只要這個(gè)領(lǐng)域在進(jìn)步，即使日后被打臉也沒(méi)什么。
來(lái)源：生物制藥小編（微信號(hào) Biopharm2016）
