發(fā)布日期：2017-08-24
有助讓細(xì)胞永生化的突變對腫瘤產(chǎn)生是至關(guān)重要的，但是在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員指出細(xì)胞變成永生化遠(yuǎn)比原來想象的更為復(fù)雜。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月17日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism”。
細(xì)胞永生化的關(guān)鍵是一種被稱作端粒酶的酶，它讓染色體在經(jīng)常分裂的細(xì)胞中保持健康。這種酶延長染色體末端的端粒，在每次細(xì)胞分裂期間，這些端粒就會變短。
當(dāng)端粒太短時(shí)，染色體末端彼此間連接在一起，當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，這會造成破壞，在大多數(shù)情況下會殺死細(xì)胞。
鑒于端粒隨著細(xì)胞年齡的增加而變短，科學(xué)家們從理論上認(rèn)為，從不會衰老的癌細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞在正常情形下不會產(chǎn)生的端粒酶而變得永生化，從而是得這些細(xì)胞永久性地保持較長的端粒。經(jīng)估計(jì)，90%的惡性腫瘤利用端粒酶實(shí)現(xiàn)永生化，而且提出的多種癌癥療法都著重關(guān)注降低端粒酶在腫瘤中的產(chǎn)生。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員以體外培養(yǎng)的基因組工程細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象研究了永生化過程，而且當(dāng)皮膚細(xì)胞從痣進(jìn)展為惡性黑色素瘤時(shí)，也追蹤了它們，結(jié)果提示著端粒酶在癌癥中起著更為復(fù)雜的作用。
論文通信作者、加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)助理教授Dirk Hockemeyer說：“我們的研究結(jié)果對如何考慮促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的最早過程和將端粒酶作為治療靶點(diǎn)產(chǎn)生影響。這也意味著端粒生物學(xué)在癌癥產(chǎn)生的早期階段發(fā)揮的作用已被極大地忽視。我們在黑色素瘤中的發(fā)現(xiàn)很可能也適合其他的癌癥類型，這也就意味著人們會更加仔細(xì)地研究較早的端粒縮短作為一種腫瘤抑制機(jī)制所發(fā)揮的作用。”
從痣到癌癥
Hockemeyer、他在加州大學(xué)伯克利分校的同事們與加州大學(xué)舊金山分校皮膚病理學(xué)家Boris Bastian及其同事合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞永生化是一個(gè)兩步驟過程，最初由激活端粒酶的突變引起，但這種激活水平較低。該突變位于端粒酶基因上游的一個(gè)啟動子（被稱作TERT），該啟動子調(diào)節(jié)著端粒酶的表達(dá)水平。四年前，已有人報(bào)道過，大約70％的惡性黑色素瘤在TERT啟動子中具有這種相同的突變。
Hockemeyer說，這種TERT啟動子突變不能產(chǎn)生足夠的端端粒酶來使得前癌細(xì)胞永生化，但會延緩正常的細(xì)胞衰老，從而允許有更多的時(shí)間來讓更多的激活端粒酶的變化發(fā)生。他猜測端粒酶水平足以延長最短的端粒，但不能讓它們一直具有較長的長度和保持健康。
如果細(xì)胞未能增加端粒酶表達(dá)，那么它們也不能永生化，并且最終因端粒變短而死亡，這是因?yàn)槿旧w連接在一起，在細(xì)胞分裂時(shí)會破碎。具有這種TERT啟動子突變的細(xì)胞更可能上調(diào)端粒酶，這就使得它們盡管具有非常短的端粒，但仍能繼續(xù)生長。
不過，Hockemeyer說，端粒酶水平是較低的，結(jié)果就是一些未受保護(hù)的染色體末端在存活的突變細(xì)胞中出現(xiàn)，這可能導(dǎo)致突變和進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤形成。
Hockemeyer說，“在我們的論文發(fā)表之前，人們可能認(rèn)為在TERT啟動子中僅獲得這一個(gè)突變就足以使細(xì)胞永生化，以及當(dāng)這種情形在任何時(shí)候發(fā)生時(shí)，端?？s短就被消除。我們證實(shí)這種TERT啟動子突變不能立即足以阻止端粒縮短。”
然而，仍然不清楚最終是什么導(dǎo)致端粒酶上調(diào)表達(dá)，從而使得細(xì)胞發(fā)生永生化。 Hockemeyer說，它不可能是另一個(gè)突變，而是影響端粒酶基因表達(dá)的表觀遺傳變化，或轉(zhuǎn)錄因子或其他的結(jié)合到端粒酶基因上游啟動子上的調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的變化。
“然而，我們有證據(jù)證實(shí)，第二步必須發(fā)生，而且是在端粒的長度縮短至一個(gè)臨界值時(shí)發(fā)生的，在這時(shí)，端粒是功能故障的，并且導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。”
回想起來，這并不令人吃驚
雖然大多數(shù)癌癥似乎需要端粒酶變得永生化，但已知只有約10％至20％的癌癥在端粒酶基因上游的啟動子中發(fā)生單核苷酸變化。然而，這包括大約70％的黑色素瘤和50％的肝和膀胱癌。
Hockemeyer說，用來支持這種TERT啟動子突變上調(diào)端粒酶表達(dá)的理論的證據(jù)一直是自相矛盾的：癌細(xì)胞往往具有較短端粒的染色體，但具有更高水平的端粒酶，這種高水平應(yīng)當(dāng)會產(chǎn)生更長的端粒。
根據(jù)這些新的發(fā)現(xiàn)，端粒在癌前細(xì)胞（precancerous cell）中比較短，這是因?yàn)槎肆Ｃ竸偤米阋跃S持而不延長端粒。
Hockemeyer說，“我們的論文調(diào)和了關(guān)于攜帶這種突變的癌癥的相互矛盾的信息。”
該發(fā)現(xiàn)還解決了另外一個(gè)最近的違反直覺的發(fā)現(xiàn)：具有更短端粒的人更能抵抗黑色素瘤。他說，其中的原因在于如果一種TERT啟動子突變會促進(jìn)癌前病灶（痣）向黑色素瘤轉(zhuǎn)化，那么在具有更短端粒的人中，在細(xì)胞上調(diào)表達(dá)端粒酶和讓它們變得永生化之前，這些細(xì)胞將會死掉。
該研究還涉及對由人多能性干細(xì)胞分化的細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之?dāng)y帶TERT啟動子突變，隨后追蹤它們變得永生化的進(jìn)展過程。這些結(jié)果與從加州大學(xué)舊金山分校海倫迪勒家族綜合癌癥中心的患者體內(nèi)獲得的人皮膚病灶樣品中觀察到的進(jìn)展過程是相同的。
來源：生物谷（微信號：BIOONNEWS）
