發(fā)布日期：2017-08-23
近日，加拿大多倫多大學(xué)科學(xué)家在心臟修復(fù)領(lǐng)域取得了重大突破。他們開(kāi)發(fā)出了類似創(chuàng)可貼藥芯大小的心肌細(xì)胞組織貼片，尺寸為1cm×1cm×0.1mm，可以用來(lái)修復(fù)因心肌梗死導(dǎo)致的心肌損傷。
左圖是沒(méi)有被修復(fù)的小鼠心臟橫切圖，可以明顯看到心室放大，右側(cè)心肌壁非常?。ㄐ乃ィ?/p>
右圖是修復(fù)后的小鼠心臟橫切圖，心臟容積小，心臟壁厚實(shí)（有力量）
更厲害的是，給受損心臟貼上這個(gè)「創(chuàng)可貼」不需要做開(kāi)胸手術(shù)，只需要一個(gè)孔徑為1mm的管道，即可將這個(gè)貼片輕易貼到受損心肌的表面。
心肌組織貼片輕易通過(guò)口徑為1mm的管道，且穿過(guò)后能充分展開(kāi)
這意味著這是一個(gè)微創(chuàng)手術(shù)，這可是傳統(tǒng)心肌梗死治療方法不可想象的。將來(lái)一旦被用到人身上，患者可能就不用開(kāi)胸，只需微創(chuàng)手術(shù)，就能修復(fù)受損的心臟啦！這將大大縮短創(chuàng)傷愈合的時(shí)間、減少患者的痛苦！
作者暢想的心肌受損治療過(guò)程：在患者的胸腔插入一根細(xì)細(xì)的管道，對(duì)準(zhǔn)心肌受損的部位，將心肌組織貼片注入即可
這項(xiàng)研究成果由加拿大多倫多大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)教授Milica Radisic團(tuán)隊(duì)完成。相關(guān)的研究成果刊登在頂級(jí)期刊《自然材料》上[1]。
Milica Radisic教授
因冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌細(xì)胞壞死，即心肌梗死，是臨床上常見(jiàn)的危急重癥，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，常常危及生命。該病在歐美國(guó)家最為常見(jiàn)，隨著社會(huì)老齡化、生活節(jié)奏的加快，心肌梗死也成為我國(guó)人民的重大疾病負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年，我國(guó)心肌梗死死亡率城市為55.32/10萬(wàn)，農(nóng)村為68.6/10萬(wàn)[3]。
在發(fā)生心肌梗死后，即使患者被搶救回來(lái)，大量心肌細(xì)胞的死亡會(huì)使心臟上出現(xiàn)“疤痕”，還會(huì)讓左心室擴(kuò)大，射血分?jǐn)?shù)降低（代表心臟的收縮能力，值越高，心臟的收縮能力越強(qiáng)），最終導(dǎo)致心臟功能受損。我們的心臟不僅不能自我修復(fù)，而且更糟糕的是，死亡的心肌組織會(huì)“牽連”周圍的肌肉，使得“疤痕”慢慢擴(kuò)大。由于心臟壁局部變薄，在血流動(dòng)力學(xué)改變的情況下，容易發(fā)生室壁瘤和心臟破裂，這無(wú)疑給患者埋下了巨大的安全隱患。
如何修復(fù)受損的心臟成為許多科學(xué)家們的研究重點(diǎn)，相信你也看過(guò)不少關(guān)于心臟“補(bǔ)丁”的報(bào)道（比如，華人科學(xué)家發(fā)明3D打印干細(xì)胞心臟「補(bǔ)丁」，可與天然心臟融為一體 | 奇點(diǎn)猛科技）。
上圖，心肌組織貼片「蜷縮」在口徑1mm的試管里
下圖，從試管里釋放出來(lái)的心肌組織貼片
但是，想要利用這些工程化組織去修復(fù)心臟，通常需要采取開(kāi)胸的心內(nèi)直視手術(shù)。Radisic教授認(rèn)為，這對(duì)于心肌梗死的患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)通常要比可能的益處大。因此，如何突破這個(gè)技術(shù)障礙，成為她的團(tuán)隊(duì)關(guān)注的熱點(diǎn)。
Radisic團(tuán)隊(duì)由一群跨學(xué)科的專家組成，他們?cè)谑褂镁酆衔镏Ъ芘嘤普娴?D人體組織方面頗有成就。這次的可注入式組織貼片，就建立在之前的工作基礎(chǔ)之上。
其中比較重要的研究工作是由華人科學(xué)家Boyang Zhang等人于2015年完成的。當(dāng)時(shí)，他同此次研究的第一作者M(jìn)iles Montgomery一起，開(kāi)發(fā)出了一種由2D網(wǎng)格支架，這種網(wǎng)格支架由POMAC聚合物組成，可在數(shù)月內(nèi)降解。他們將心肌細(xì)胞置于這種支架上，給予電流刺激后，心肌細(xì)胞收縮，致使支架彎曲[4]。
Miles Montgomery（左）和Boyang Zhang（右）
雖然，他們可以用這種2D網(wǎng)格支架構(gòu)建多達(dá)三層的人工組織，但是畢竟能夠發(fā)揮正常生理功能，還需要考慮人工組織的3D結(jié)構(gòu)。在Zhang和Montgomery的共同努力下，他們又發(fā)明了名為AngioChip的3D芯片。
這是一個(gè)完整的三維結(jié)構(gòu)芯片，由一系列薄層構(gòu)成，其內(nèi)部通道完整，可以讓細(xì)胞附著生長(zhǎng)。他們利用這種芯片，構(gòu)建了心臟仿真模型。相關(guān)的研究結(jié)果，同樣刊登在了2016年的《自然材料》上[5]。
跳動(dòng)的仿真心臟
然而，利用這兩款支架開(kāi)發(fā)的人工心臟組織只是用于藥物研發(fā)的測(cè)評(píng)。利用人工培育的組織修復(fù)損傷器官，才是Radisic團(tuán)隊(duì)的最終目標(biāo)。在Montgomery的不懈努力下，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的失敗，他花了將近3年的時(shí)間，終于開(kāi)發(fā)出了這款注入式而非植入式的心臟貼片！
這款支架，依然采用POMAC聚合物為材料，與他們之前開(kāi)發(fā)的兩款心臟支架不同的是，由于它的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特征，它能夠“記住”自己的形狀，在經(jīng)過(guò)1mm的移液管口壓縮后，依然能恢復(fù)到原來(lái)的形狀。
研究人員首先將大鼠的心肌細(xì)胞，在這種支架上培養(yǎng)7天，讓心肌細(xì)胞具有收縮能力。為了便于觀察，他們讓心肌細(xì)胞發(fā)出綠色熒光，讓支架發(fā)出紅色熒光。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)1mm移液管壓縮再伸展的貼片心肌細(xì)胞，與壓縮前的心肌細(xì)胞相比，其數(shù)量和活性不受影響。
注射前（左）、注射后（右），心肌細(xì)胞數(shù)量和活性不受影響
接下來(lái)，研究人員分別采用微創(chuàng)的注入式和大創(chuàng)口的植入式兩種方式，將心肌貼片轉(zhuǎn)移到大鼠的皮下，比較了兩種移植方式對(duì)貼片的影響以及大鼠對(duì)貼片的宿主反應(yīng)。
經(jīng)CT掃描發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)的注入的心肌貼片體積比植入的體積小30%，這可能是由于貼片自發(fā)展開(kāi)不完全造成的。在移植貼片7天后，兩種移植方式中，血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞水平相當(dāng)，與促進(jìn)愈合和利于植入物生存相關(guān)的巨噬細(xì)胞（M2）水平也相當(dāng)，而注入的貼片心肌細(xì)胞量相對(duì)更高！
四張圖依次表示心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；黑色為注入式，白色為植入式
緊接著，研究人員采用一種針對(duì)大鼠來(lái)說(shuō)微創(chuàng)的方式，將心肌貼片注入到心肌梗塞模型大鼠中，并對(duì)大鼠的心臟功能恢復(fù)進(jìn)行了評(píng)估。
他們發(fā)現(xiàn)，在注入貼片的第3周，與不接受貼片的大鼠相比，注入貼片的大鼠左心室射血分?jǐn)?shù)明顯提高了。在第5周，注入貼片的大鼠心臟收縮壓更高、左心室容積更小。第6周，將大鼠的心臟取出，進(jìn)行更直觀的形態(tài)學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，注入貼片的大鼠心臟壁的厚度增加、心肌損傷擴(kuò)張更小。這都表明貼片修復(fù)了大鼠的部分心臟功能！
上圖，沒(méi)有修復(fù)的小鼠心臟橫切圖
下圖，修復(fù)后的小鼠心臟橫切圖
為了驗(yàn)證這個(gè)微創(chuàng)植入貼片的手術(shù)能否在大型哺乳動(dòng)物身上完成，研究人員決定在心臟體積跟人類差不多的豬身上試一試。他們給人多能干細(xì)胞來(lái)源的組織貼片加上翅膀（形狀跟創(chuàng)可貼差不多，詳見(jiàn)下方視頻），這樣操作起來(lái)更方便。通過(guò)特制的胸腔鏡設(shè)備，并采用一種纖維蛋白膠粘合貼片，成功將貼片注入到了跳動(dòng)的豬心臟上！并且這些接受手術(shù)的豬并沒(méi)有出現(xiàn)心律失常、出血、氣胸等并發(fā)癥！
微創(chuàng)注入式心臟貼片（都看到最后了，來(lái)一段震（xue）撼（xing）的小視頻吧）
驚喜的同時(shí)，我們必須看到，這種材料能進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，還有很長(zhǎng)的路要走。
Radisic團(tuán)隊(duì)正在與其他研究人員進(jìn)行合作，以評(píng)估貼片的長(zhǎng)期穩(wěn)定性以及這種心臟功能的改善是否可以維持。他們還申請(qǐng)了發(fā)明專利，也探索在其他器官（如肝臟）中使用貼片。
Radisic教授表示：“雖然這種補(bǔ)丁不能使心臟完全恢復(fù)健康，但如果可以在人類中完成，將大大提高患者的生活質(zhì)量！”[2]
我們期待這種組織貼片技術(shù)盡快完善，早日應(yīng)用于臨床，給患者帶來(lái)實(shí)際的用處！
參考資料
[1]https://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat4956.html
[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170814120951.htm
[3] 陳偉偉，高潤(rùn)霖，劉力生,等. 《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》概要. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 624-632.
[4] Zhang B, Montgomery M, Davenport-Huyer L, et al. Platform technology for scalable assembly of instantaneously functional mosaic tissues[J]. Science advances, 2015, 1(7): e1500423.
[5] Zhang B, Montgomery M, Chamberlain M D, et al. Biodegradable scaffold with built-in vasculature for organ-on-a-chip engineering and direct surgical anastomosis[J]. Nature materials, 2016, 15(6): 669.
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）
