發(fā)布日期：2017-08-22
編者按：全球大約有2.57億乙肝（HBV）患者，近50%集中在11個(gè)國(guó)家，包括中國(guó)。與龐大和日益增長(zhǎng)的乙肝疾病負(fù)擔(dān)相對(duì)應(yīng)的是，目前批準(zhǔn)的乙肝法標(biāo)準(zhǔn)治療方案（standard of care，SOC）僅限于核苷或核苷類(lèi)似物（抑制病毒聚合酶），還有注射干擾素α（刺激免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)）。這些標(biāo)準(zhǔn)療法只能抑制病毒而無(wú)法治愈，導(dǎo)致患者需要長(zhǎng)期服藥，可能面臨重大副作用。因此急需創(chuàng)新的乙肝療法，使患者的生活質(zhì)量盡早得到改善。
今年的7月28日 “世界肝炎日”，我們?yōu)榇蠹宜蜕夏壳耙腋涡滤幍难邪l(fā)管線(xiàn)盤(pán)點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示，一些HBV單藥療法的早期結(jié)果證實(shí)具有組合治療的潛力。但是，需要多少組合，哪些成分可以真正消除標(biāo)準(zhǔn)療法之后的乙肝病毒殘留，科學(xué)家仍在探索當(dāng)中。
本文是一篇更加詳細(xì)的乙肝在研新藥的進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)，分析了全球幾大主要從事乙肝藥物研究的公司Arbutus，強(qiáng)生（Johnson & Johnson），Replico和Assembly Biosciences的研發(fā)管線(xiàn)和策略。令人期待的是，接下來(lái)的18個(gè)月內(nèi)，這幾家公司即將公布有潛力的單藥療法數(shù)據(jù)，我們有望看到單個(gè)作用機(jī)制（MOA）添加到標(biāo)準(zhǔn)療法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)出爐。同時(shí)，這些不同機(jī)制的新藥可能會(huì)對(duì)更復(fù)雜的組合療法（雞尾酒療法）做出貢獻(xiàn)。讓我們共同期待人類(lèi)能早日在這一疾病領(lǐng)域取得新的突破。
抗乙肝病毒藥物的作用機(jī)制
HBV病毒由核心蛋白組成的衣殼（capsid）組成，其容納松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。 一旦病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，衣殼蛋白將病毒導(dǎo)向宿主細(xì)胞核。衣殼驅(qū)除松弛的病毒DNA，宿主細(xì)胞的酶將其轉(zhuǎn)化為cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以轉(zhuǎn)錄）。轉(zhuǎn)錄的病毒mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)化為病毒蛋白，包括衣殼蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆轉(zhuǎn)錄酶。HBsAg從感染的細(xì)胞中大量分泌，導(dǎo)致使宿主的免疫系統(tǒng)崩潰。
HBV病毒結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：Antimicrobe.org）
核苷類(lèi)似物由siRNA（silencing RNA）組成，能夠直接干擾和摧毀病毒RNA，從而起到治療的效果。SOC核苷類(lèi)似物，如Gilead Sciences的Viread（替諾福韋），能減少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循環(huán)DNA（cccDNA）在肝細(xì)胞中的儲(chǔ)備；也不會(huì)對(duì)抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系統(tǒng)性免疫抑制。因此，一旦治療停止或中斷，病毒又會(huì)重新爆發(fā)。
現(xiàn)有乙肝抗病毒療法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持續(xù)存在體內(nèi)，引起全身系統(tǒng)性免疫抑制（圖片來(lái)源：Replicor官網(wǎng)）
因此，治愈乙肝需要同時(shí)從4個(gè)方面著手：抑制HBV病毒復(fù)制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中從而下調(diào)機(jī)體免疫響應(yīng)；同時(shí)也需要重新喚醒/激活宿主的免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞和B細(xì)胞可以識(shí)別受感染的肝細(xì)胞；形成抑制和消除cccDNA。
Arbutus：全面進(jìn)攻
Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高級(jí)副總裁，該公司在2012年被Gilead以110億美元收購(gòu)。他發(fā)現(xiàn)并領(lǐng)導(dǎo)了Sovaldi(sofosbuvir)的藥物開(kāi)發(fā)，該藥2013年一經(jīng)上市，徹底改變了丙肝的治療歷史。（詳細(xì)閱讀："公共衛(wèi)生最重要成就之一"是怎么誕生的？）
Michael Sofia博士為重磅丙肝藥物Sovaldi的開(kāi)發(fā)做出主要貢獻(xiàn)（圖片來(lái)源：iupac.org）
現(xiàn)在，Arbutus正在應(yīng)用成功開(kāi)發(fā)丙肝病毒治療方法相同的創(chuàng)新思維，開(kāi)發(fā)治愈乙肝的創(chuàng)新療法。Arbutus已經(jīng)建立了全面的研發(fā)管線(xiàn)，涵蓋治療乙肝病毒的四個(gè)機(jī)制，包括抗HBV病毒復(fù)制，免疫再激活和消除cccDNA。
ARB-1467是Arbutus進(jìn)展最快的在研藥物，這是一種脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配制的RNAi療法，目標(biāo)是三種HBV病毒基因組的保守區(qū)域。早期數(shù)據(jù)證實(shí)它可以抑制HBsAg水平。在歐洲的肝臟研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的會(huì)議上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期劑量遞增試驗(yàn)中的18名患者的數(shù)據(jù)。13名患者的HBsAg減少0.5 log以上，其中6人減少1 log以上。該公司正在評(píng)估ARB-1467的第四組患者隊(duì)列，以每?jī)芍芤淮蔚慕o藥方式，維持一年。
Arbutus建立了治療乙肝病毒作用機(jī)制的全面研發(fā)管線(xiàn)（圖片來(lái)源：Arbutus官網(wǎng)）
AB-423是一種衣殼抑制劑（capsid inhibitor 1.0），正在臨床1期試驗(yàn)，2期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于本年開(kāi)始。去年11月，Arbutus公司在美國(guó)肝臟研究協(xié)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）會(huì)議上提交的臨床前資料顯示，AB-423在體外抑制了病毒外殼形成HBV RNA，以及將RNA轉(zhuǎn)化為cccDNA的能力。如果病毒裝配了不正確的外殼，就可以延緩病毒復(fù)制。
AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）設(shè)計(jì)為比AB-423具有更好的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)的衣殼抑制劑，有望今年進(jìn)入臨床。
AB-452 是小分子RNA去穩(wěn)定劑（destabilizer），計(jì)劃明年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該分子已經(jīng)在臨床前試驗(yàn)顯示出減少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。這是一個(gè)小分子，但它可以像RNAi一樣阻止病毒產(chǎn)生蛋白質(zhì)。Arbutus公司尚未決定是否將AB-452用于代替或補(bǔ)充siRNA療法。
Arbutus也在測(cè)試多種方法來(lái)刺激免疫反應(yīng)。12月，該公司宣布與Spring Bank制藥公司合作，進(jìn)行AB-423和SB 9200組合的臨床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活?；罨腞IG-I與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，阻止它與病毒RNA接合以轉(zhuǎn)錄DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后觸發(fā)先天免疫反應(yīng)和，隨后釋放干擾素。
Arbutus的內(nèi)部研究管線(xiàn)還包括檢查點(diǎn)抑制劑，以及直接靶向cccDNA的項(xiàng)目。Arbutus今年開(kāi)始了ARB-1467與核苷類(lèi)似物和干擾素組合療法的2期臨床試驗(yàn)，目標(biāo)是12個(gè)月的治療后患者的HBV DNA和表面抗原達(dá)到檢測(cè)不出的水平。如果AB-423的2期結(jié)果是陽(yáng)性，Arbutus還將開(kāi)啟ARB-1467加上AB-423的全新組合療法。2期AB-423單藥臨床試驗(yàn)將于下個(gè)季度開(kāi)始。
明年，我們將可以看到這些試驗(yàn)的效果。Michael Sofia博士認(rèn)為：“我們接下來(lái)四到五年里可能會(huì)看到能提高治愈率，減少治療持續(xù)時(shí)間，對(duì)患者產(chǎn)生重大影響的乙肝新藥。”
強(qiáng)生：合作開(kāi)發(fā)
強(qiáng)生通過(guò)內(nèi)部研發(fā)和外部合作建立HBV研發(fā)管線(xiàn)。目前有兩種化合物在臨床前試驗(yàn)，另一種在1期臨床。
2015年，強(qiáng)生收購(gòu)Novira Therapeutics公司獲得臨床1期的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。強(qiáng)生也有一個(gè)內(nèi)部研發(fā)的CAM新藥JNJ-56136379 （JNJ-379）處于1期臨床。去年11月份的AASLD會(huì)議，強(qiáng)生公布了JNJ-379的安全性和耐受性數(shù)據(jù)，顯示不良事件輕度至中度。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)也顯示JNJ-379減少了HBV RNA水平。強(qiáng)生認(rèn)為，HBV RNA是cccDNA的模板，這是使MOA功能治愈的重要組成部分。同時(shí)表示，JNJ-379是兩種衣殼抑制劑中更有效的。
強(qiáng)生的乙肝在研新藥衣殼組裝調(diào)節(jié)劑JNJ-379的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：AASLD）
強(qiáng)生與Arcturus Therapeutics公司在2015年共同開(kāi)發(fā)臨床前siRNA項(xiàng)目Lunar-HBV。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，Lunar-HBV的單次注射導(dǎo)致了HBsAg減少1.7 log，HBV DNA減少1.2 log。該產(chǎn)品含有三個(gè)解鎖的核小體單體劑（UNA）寡聚體，靶向所有HBV轉(zhuǎn)錄物并覆蓋所有已知的HBV序列。強(qiáng)生計(jì)劃明年初將其推進(jìn)臨床。
在免疫刺激方面，強(qiáng)生正在開(kāi)發(fā)TLR7激動(dòng)劑（2016年從Sino公司獲得許可）觸發(fā)對(duì)抗病毒核酸的免疫激活反應(yīng)。強(qiáng)生表示，這種化合物刺激了肝臟中的干擾素釋放，可以緩解T細(xì)胞衰竭，但不會(huì)產(chǎn)生干擾素全身給藥相關(guān)的副作用。這些副作用，包括流感樣癥狀，使得干擾素難以作為長(zhǎng)期的乙肝治療方式。強(qiáng)生公司計(jì)劃在AASLD公布臨床前數(shù)據(jù)，并計(jì)劃在今年開(kāi)始1期臨床。
強(qiáng)生公司還有一個(gè)早期臨床前疫苗項(xiàng)目，將HBV DNA質(zhì)粒通過(guò)皮膚電穿孔給藥。它將質(zhì)粒送到皮膚細(xì)胞中，然后皮膚細(xì)胞開(kāi)始釋放HBV抗原并激活T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞來(lái)引導(dǎo)HBV反應(yīng)。
Replicor和Assembly ：少即是多
Replicor和Assembly Biosciences公司都認(rèn)為，雞尾酒療法可以包括更少的成分。
Replicor認(rèn)為，由于核苷類(lèi)似物已經(jīng)減少了HBV DNA，治愈乙肝的關(guān)鍵在于HBsAg阻斷和使用干擾素提供免疫增強(qiáng)。
Replicator的REP 2139-Ca干擾亞病毒顆粒的形成并阻止HBsAg從細(xì)胞中釋放。該化合物是治療慢性肝炎的新型治療劑核酸聚合物（NUCLEIC ACID-baseD POLYMERS，NAP），具有廣譜抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯鍵的核酸聚合物，作用類(lèi)似于寡核苷酸; 然而它不是序列依賴(lài)性的，使其不產(chǎn)生耐藥性。
Replicor的乙肝在研新藥核酸聚合物（NAP）的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Replicor官網(wǎng)）
4月份在EASL會(huì)議公布的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的30例患者中，REP 2139加Viread和干擾素治療12周，29名患者達(dá)到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全檢測(cè)不到HBsAg。Replicator預(yù)計(jì)在今年10月份的AASLD會(huì)議上報(bào)告后續(xù)數(shù)據(jù)，評(píng)估患者停藥后是否能夠維持這些降低。
Assembly Biosciences公司認(rèn)為靶向衣殼蛋白（capsid）與SOC相結(jié)合可能已經(jīng)足夠，因?yàn)橐職さ鞍自贖BV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一個(gè)核心蛋白組裝調(diào)節(jié)劑（CAM），正在進(jìn)行慢性乙肝的1b/2期臨床。該公司的假設(shè)是，該分子可能會(huì)破壞病毒足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以使宿主產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答，類(lèi)似于HCV中的成功機(jī)制。
Assembly的乙肝產(chǎn)品線(xiàn)主要包括衣殼組裝調(diào)節(jié)劑CAM（圖片來(lái)源：Assembly官網(wǎng)）
Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世紀(jì)20年代中期，研究HCV的公司都不愿放棄干擾素，因?yàn)樵擃I(lǐng)域普遍認(rèn)為免疫系統(tǒng)需要被刺激，不通過(guò)免疫方法永遠(yuǎn)無(wú)法治愈丙肝。但事實(shí)證明，當(dāng)正確的小分子能夠到達(dá)肝臟，并將病毒破裂得足夠久，病毒就可以完全清除。 “現(xiàn)在我們?cè)贖BV中看到完全相同的爭(zhēng)論。”Assembly公司希望在10月份的AASLD會(huì)議上披露ABI-H0731的大量最新數(shù)據(jù)。
我們祝愿這些在研乙肝新藥在臨床試驗(yàn)中能取得積極成果，早日上市，幫助人類(lèi)攻克乙肝這個(gè)頑疾！
參考資料
[1] HOW FAR INDUSTRY IS FROM ASSEMBLING A FUNCTIonAL CURE IN HBV
[2] Arbutus, Johnson & Johnson, Replicor和Assembly Biosciences公司官網(wǎng)
[3] Capsid assembly modulator JNJ-56136379 prevents de novo infection of primary human hepatocytes with hepatitis B virus
來(lái)源：藥明康德（微信號(hào) WuXiAppTecChina）
