發(fā)布日期：2017-08-17
兩周前，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的林東昕院士和吳晨教授在消化領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Gastroenterology》上發(fā)表研究，他們發(fā)現(xiàn)BRCA1相關(guān)蛋白BRAP是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）發(fā)展、轉(zhuǎn)移的重要蛋白，顯著增強(qiáng)了ESCC的侵襲性！這也為ESCC的精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)可能的靶點(diǎn)[1]。
林東昕院士
ESCC占全部食管癌的90%[2]，我國食管癌患者也主要表現(xiàn)為鱗癌。食管癌在發(fā)展中國家屬常見腫瘤，我國更是食管癌發(fā)生大國，河南、四川、福建和廣東等都是高發(fā)地區(qū)，河南安陽、河北邯鄲以及晉東南地區(qū)食管癌死亡率居高不下。
根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，我國食管癌患者占到全球患者的一半，死亡人數(shù)也占到49%[3]！食管癌侵襲性強(qiáng)，缺乏特異性，大多數(shù)患者確診時(shí)就已經(jīng)是中、晚期了，5年生存率只有39%和4%[2]。
這次研究的兩位通訊作者之一的林東昕院士是我國著名的腫瘤遺傳學(xué)專家，另一位80后的吳晨教授對(duì)于“吃瓜群眾”來說可能更為熟悉，因?yàn)樗堑谑?ldquo;中國青年女科學(xué)家獎(jiǎng)”的九位獲獎(jiǎng)?wù)咧?，被各路媒體稱贊“既有顏值，又有實(shí)力”。
吳晨教授致力于研究食管癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤，希望推動(dòng)食管癌的精準(zhǔn)治療。在接受人民日?qǐng)?bào)采訪時(shí)，吳晨教授表示，有一位食管癌領(lǐng)域的前輩曾說過，食管鱗癌的問題只能靠我們中國的科學(xué)家自己來解決。
吳晨教授（奇點(diǎn)糕私心覺得這張照片超美的~）
通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），吳教授曾連續(xù)4年在《Nature Genetics》雜志上發(fā)表文章，他們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了11個(gè)與ESCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或是患者預(yù)后及存活時(shí)間存在相關(guān)性的基因座（以基因表達(dá)蛋白的功能劃分，如果不同基因功能相近，那么可以看做是一個(gè)基因座上的）[4,5,6,7]。
患者的預(yù)后和存活時(shí)間與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，于是研究人員希望在這些“候選人”中確定是不是真的有哪位促進(jìn)了ESCC的進(jìn)展，增加了腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移，將相關(guān)性進(jìn)一步確定為因果性。
在這次新的研究中，他們對(duì)相關(guān)的47個(gè)基因及表達(dá)的蛋白進(jìn)行了逐一地排查，最終發(fā)現(xiàn)，BRCA1相關(guān)蛋白（BRAP）正是他們要找的這個(gè)“關(guān)鍵一號(hào)”。
BRAP蛋白結(jié)構(gòu)示意圖
在體外的3個(gè)癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，47個(gè)基因中的10個(gè)促進(jìn)了癌細(xì)胞的遷移，8個(gè)抑制了遷移。在它們之中，有兩位表現(xiàn)特別“出色”，一個(gè)是糖蛋白基因AHSG，還有一個(gè)就是BRAP，當(dāng)敲低它們時(shí)，三個(gè)細(xì)胞系中癌細(xì)胞的遷移都被抑制，而其他的都只能作用于一個(gè)或是兩個(gè)細(xì)胞系。
接下來，研究人員檢測(cè)了他們跟蹤隨訪的94位確診ESCC患者的AHSG和BRAP的水平，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出了這兩個(gè)基因與生存時(shí)間之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)BRAP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)竟然會(huì)比低表達(dá)患者增加141%（風(fēng)險(xiǎn)比HR＝2.41）！此外，生存期縮短也與BRAP的高表達(dá)顯著相關(guān)（I、II期患者風(fēng)險(xiǎn)比為3.43，III、IV期患者為2.00）。90%的腫瘤組織與非腫瘤組織相比都有BRAP的高表達(dá)，而AHSG卻沒有發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)和相關(guān)性。
患者生存率隨時(shí)間變化曲線，左：全部患者；中：II期患者；右：III、IV期患者，紅色曲線為BRAP高表達(dá)，藍(lán)色為低表達(dá)
于是研究人員開始專注于BRAP，BRAP是BRCA1的相關(guān)蛋白，可以識(shí)別BRCA1的信號(hào)，在乳腺癌和卵巢癌中都發(fā)揮著作用。當(dāng)研究人員將敲低了BRAP的癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)后，與未敲低的相比，腫瘤的肺轉(zhuǎn)移得到了很好的抑制。
接下來就是探究原因的時(shí)候了，BRAP是通過什么途徑增加了癌細(xì)胞的侵襲性，導(dǎo)致了ESCC的轉(zhuǎn)移呢？通過對(duì)過去研究的回顧，研究人員發(fā)現(xiàn)敲低冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的BRAP會(huì)抑制NF-κB（一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白）信號(hào)通路[8]，而NF-κB信號(hào)通路的異常激活又與多種癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。因此，研究人員猜測(cè)，可能在ESCC中，BRAP也是通過NF-κB通路來介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的。
NF-κB結(jié)構(gòu)
通過抑制BRAP蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)NF-κB通路的信號(hào)有90%被抑制，同時(shí)，NF-κB蛋白的核易位也被抑制。這是什么意思呢？在正常細(xì)胞中，NF-κB會(huì)和另一個(gè)抑制它的蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，這樣的NF-κB處于失活狀態(tài)，默默地生活在細(xì)胞質(zhì)中，不能“搞事情”。
然而當(dāng)出現(xiàn)了一些炎癥因子或紫外線等外界刺激時(shí)，這個(gè)抑制蛋白會(huì)“背叛”、脫離它們的復(fù)合體，被修飾后降解，沒有了抑制蛋白，NF-κB就從失活狀態(tài)被“激活”了，掙脫了“束縛”的它會(huì)迅速從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，這就是NF-κB的“核易位”。進(jìn)入細(xì)胞核后，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，它會(huì)誘導(dǎo)與它相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，開啟了NF-κB信號(hào)通路異常激活的大門，NF-κB就會(huì)開始“搞事情”，助力腫瘤的發(fā)展了。
當(dāng)研究人員刺激BRAP過表達(dá)時(shí)，NF-κB的核易位也相應(yīng)地增加了。這說明，ESCC的發(fā)展是通過BRAP的過表達(dá)，刺激NF-κB核易位的發(fā)生，使得NF-κB信號(hào)通路被“打通”，然后幫助ESCC發(fā)展和轉(zhuǎn)移。
當(dāng)研究人員用NF-κB抑制劑PDTC來處理ESCC細(xì)胞系時(shí)，癌細(xì)胞的遷移和發(fā)展被抑制，BRAP的表達(dá)量也得到了控制。于是，研究人員坐實(shí)了他們的觀點(diǎn)：ESCC能囂張地發(fā)展和轉(zhuǎn)移正是因?yàn)锽RAP開辟了NF-κB這條“陰險(xiǎn)小路”。
用PDTC處理高表達(dá)BRAP的癌細(xì)胞系（綠色）、不用PDTC處理高表達(dá)BRAP的（紅色）和BRAP表達(dá)正常的對(duì)照組（藍(lán)色）在遷移能力（migration）和侵襲性（invasion）的對(duì)比，對(duì)照組設(shè)置為1
除此以外，研究人員還一舉發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)BRAP的幫兇——基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）和血管內(nèi)皮生長因子C（VEGFC），它們也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可能會(huì)通過NF-κB來促進(jìn)癌癥的進(jìn)展或轉(zhuǎn)移。在這次的研究中，ESCC細(xì)胞系BRAP過表達(dá)也“帶動(dòng)”了MMP9和VEGFC水平的升高，相應(yīng)的，敲低BRAP則明顯降低了MMP9和VEGFC的水平。
綜合這些發(fā)現(xiàn)，研究人員總結(jié)，ESCC的發(fā)展和轉(zhuǎn)移是通過BRAP—NF-κB這條通路導(dǎo)致的，這是首次揭示出過表達(dá)的BRAP是NF-κB信號(hào)通路異常激活的重要因素，也提示其他的研究人員，BRAP和NF-κB都可能是治療ESCC潛在的重要靶點(diǎn) 。
參考文獻(xiàn)
[1] Zhao Y, Wei L, Shao M, et al. BRCA1 Associated Protein Increases Invasiveness of Esophageal Squamous-Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2017.
[2] Rustgi A K, El-Serag H B. Esophageal carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.
[3] World Cancer Report 2014[M]. World Health Organization, 2014.
[4] Wu C, Hu Z, He Z, et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for esophageal squamous-cell carcinoma in Chinese populations. Nat Genet 2011;43:679?684.
[5] Wu C, Kraft P, Zhai K, et al. Genome-wide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions. Nat Genet 2012;44:1090?1097.
[6] Wu C, Li D, Jia W, et al. Genome-wide association study identifies common variants in SLC39A6 associated with length of survival in esophageal squamous-cell carcinoma. Nat Genet 2013;45:632?638. 12.
[7] Wu C, Wang Z, Song X, et al. Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations.Nat Genet 2014;46:1001?1006.
[8] Ozaki K, Sato H, Inoue K, et al. SNPs in BRAP associated with risk of myocardial infarction in Asian populations. Nat Genet 2009;41:329?333.
[9] Karin M, Cao Y, Greten FR, et al. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer 2002;2:301?310.
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）
