發(fā)布日期：2017-08-10
在克利夫蘭診所公布的“2017十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”中，“利用微生物組來預(yù)防、診斷和治療疾病”排在首位[1]。這似乎也沒什么意外的，無論是專業(yè)人士還是吃瓜群眾，近年來都在各種各樣的研究中看到了微生物的“實(shí)力”。
微生物組中目前最受關(guān)注，也最“火熱”的當(dāng)屬腸道微生物，想要通過它來治療疾病的話，大家也肯定能瞬間想到討論度很高的“糞菌移植”，而為了能讓患者獲得更好的治療體驗(yàn)，心思活絡(luò)的產(chǎn)業(yè)界新秀Seres Therapeutics公司也瞅準(zhǔn)時(shí)機(jī)，開發(fā)了治療艱難梭菌感染（CDI）的糞菌膠囊SER-109。
在經(jīng)歷了I期臨床治愈率高達(dá)97%（30名患者有29名治愈），獲得FDA“突破性治療”稱號(hào)等等輝煌后，這個(gè)被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望的藥物卻在2016年的II期臨床中“折戟”，它的治療效果與安慰劑相比并沒有顯著差異。結(jié)果一經(jīng)公布，Seres一夜之間股票跳樓式下跌近70%，15億美元的市值蒸發(fā)掉了2/3。
奇點(diǎn)糕也在想，Seres為什么會(huì)失敗呢？是不是藥物的成分有問題？SER-109的核心是腸道細(xì)菌，研發(fā)人員采用的是可能對(duì)CDI患者“柔弱的免疫系統(tǒng)”有益的50種健康人糞便中的細(xì)菌孢子。注意，是“可能有益”，這說明，研發(fā)人員對(duì)這些細(xì)菌究竟能起怎樣的作用并不能做到“心中有數(shù)”，那么這是不是意味著，如果找到了確切地能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的微生物，就可以很大程度上避免這種“模棱兩可”，進(jìn)行“精準(zhǔn)腸道微生物移植”呢？
Marco colonna教授
上周五，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Marco colonna教授帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章，他們真的找到了可以調(diào)節(jié)特殊免疫細(xì)胞的腸道微生物——羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）！不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)，這個(gè)大量存在于健康人腸道中的有益菌想要發(fā)揮作用，還需要色氨酸的幫助[2]。colonna教授表示，這會(huì)對(duì)許多腸道炎癥疾病，例如炎癥性腸?。↖BD）有著很大幫助。
IBD以前一直被認(rèn)為是個(gè)“西方病”，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)不太常見，然而近20年來，亞洲地區(qū)，尤其是我國的發(fā)病率快速上升。在這20年間，與前10年相比，近10年IBD總病例數(shù)增長超過24倍。根據(jù)2015年《自然評(píng)論：胃腸病學(xué)與肝病學(xué)》雜志發(fā)表的評(píng)論文章，在未來的10年（2015-2025）中，中國的患病率最高可能達(dá)到0.1%，2025年的患病人數(shù)將超過150萬，幾乎追平西方國家[3]。
作為一種慢性病，IBD對(duì)患者的折磨可謂是“全方位多角度”，反復(fù)的腹痛、腹瀉、便血，不僅影響正常的工作生活，也影響情緒，所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑郁。
T-cells過去的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道炎癥是由于免疫系統(tǒng)過度活躍引起的[4]，而在我們的腸道中有一類特殊的免疫細(xì)胞“雙陽性上皮內(nèi)T細(xì)胞（double-positive intraepithelial T lymphocytes，DPIELs）”，由CD4+T細(xì)胞分化而來，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，增加免疫系統(tǒng)的耐受性，“平息”過于活躍的免疫反應(yīng)，可以減輕患者的炎癥。
對(duì)于無菌小鼠來說，DPIELs是不存在的，因此這就暗示我們，腸道微生物對(duì)于它的產(chǎn)生是必需的。但是這個(gè)神秘的微生物是誰？和它有關(guān)的代謝產(chǎn)物又有什么？這些都不得而知。這次，研究人員們有了一個(gè)確切的答案。
這個(gè)研究成果的發(fā)現(xiàn)也可以算是源于一個(gè)“意外”，研究人員發(fā)現(xiàn)他們實(shí)驗(yàn)室中兩組小鼠中的一組攜帶有大量的DPIELs，而另一組則少得可憐。為了探究原因，他們將攜帶DPIELs小鼠的菌群移植給了另外一組小鼠，結(jié)果這些小鼠也擁有了相當(dāng)數(shù)量的DPIELs！而再用四種抗生素處理小鼠，DPIELs又不復(fù)存在了。
羅伊氏乳桿菌羅伊氏乳桿菌
為了鑒定出確切的菌種，研究人員將四種抗生素分開使用，發(fā)現(xiàn)真正與DPIELs存在與否有關(guān)的是對(duì)新霉素有抗性的革蘭氏陽性菌，縮小了范圍后再次篩選，最終圈定了六種細(xì)菌，一個(gè)是羅伊氏乳桿菌，另外五個(gè)都是擬桿菌目細(xì)菌。經(jīng)過逐一的移植，研究人員發(fā)現(xiàn)，只有羅伊氏乳桿菌是決定了CD4+T細(xì)胞能否分化為DPIELs，而其他幾種細(xì)菌則只有增強(qiáng)作用。
羅伊氏乳桿菌是怎樣讓T細(xì)胞分化為DPIELs的呢？細(xì)菌可以通過它們的結(jié)構(gòu)成分（如多糖）或是代謝物（如短鏈脂肪酸）來引導(dǎo)T細(xì)胞的分化。在分析了羅伊氏乳桿菌的幾種代謝物之后，研究人員發(fā)現(xiàn)其中吲哚-3-乳酸可以通過激活CD4+T細(xì)胞中的一個(gè)受體，引起轉(zhuǎn)錄因子Thpok表達(dá)的減少，CD4+T細(xì)胞就可以分化為DPIELs了。這與過去發(fā)現(xiàn)的Thpok下調(diào)引導(dǎo)的分化機(jī)制是一致的[5]。
那么吲哚-3-乳酸又由何而來？它來自于我們?nèi)梭w八大必需氨基酸之一的色氨酸，必需氨基酸是我們不能自己體內(nèi)合成或是合成速度不能滿足需求而必須從食物中攝取的氨基酸，在日常飲食中，富含蛋白質(zhì)的食物，如肉類、豆類和奶制品等都富含色氨酸。
低水平（圓形）、標(biāo)準(zhǔn)水平（方塊）和高水平（三角）色氨酸飲食喂養(yǎng)4周后DPIELs的比例
所以補(bǔ)充色氨酸會(huì)有奇效么？研究人員進(jìn)行了一次小鼠實(shí)驗(yàn)。他們將小鼠分為3組，分別以高水平色氨酸（0.48%）、標(biāo)準(zhǔn)水平色氨酸（0.24%）和低水平色氨酸（0.11%）飲食喂養(yǎng)4周，對(duì)于移植了缺陷型羅伊氏乳桿菌菌株的無菌小鼠來說，高水平的色氨酸補(bǔ)充也不能增加小鼠DPIELs的水平。而對(duì)于普通羅伊氏乳桿菌水平正常的小鼠來說，標(biāo)準(zhǔn)色氨酸水平喂養(yǎng)的DPIELs是低水平的2倍，高水平的則達(dá)到3倍。
值得注意的是，DPIELs是人與小鼠共有的。而且已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者往往都有與色氨酸代謝有關(guān)的基因缺陷，這也為研究增加了可信度和可實(shí)踐度。
通過這個(gè)研究，奇點(diǎn)糕設(shè)想，如果在臨床中也能驗(yàn)證這些結(jié)論的話，那么以后對(duì)于IBD病人，醫(yī)生是不是就可以采用“外植細(xì)菌，內(nèi)補(bǔ)色氨酸”的方法來治療他們了呢？
實(shí)際上，對(duì)于腸道微生物藥物的研發(fā)，我國腸道微生物領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，上海交大的趙立平教授就曾說過，目前最大的瓶頸就是對(duì)腸道微生物的了解仍然很不夠，我們對(duì)不同微生物的功能，哪些微生物增加或減少能夠致病、治病都很模糊，應(yīng)該把有益菌和有害菌扎扎實(shí)實(shí)地一個(gè)個(gè)鑒定清楚，這樣才能有針對(duì)性地開發(fā)藥物。
奇點(diǎn)糕也在想，這個(gè)研究的出現(xiàn)，包括過去一些針對(duì)某個(gè)疾病的單一細(xì)菌發(fā)揮作用的研究，是不是都在提示我們，現(xiàn)如今的“糞菌移植”治療還有很大的進(jìn)步空間？糞菌移植從某種意義上來說，也是一直處于“黑匣子”狀態(tài)，也有一些研究人員提出，可能就是這樣綜合的“微生態(tài)”才能真正發(fā)揮效用，那么這些研究是不是推翻了這樣的假設(shè)呢？也許我們只需要一種或是幾種微生物就可以達(dá)到同樣的療效。奇點(diǎn)糕想，這個(gè)問題大概需要研究人員慢慢去驗(yàn)證。
參考資料：
[1] https://consultqd.clevelandclinic.org/2016/10/top-10-medical-innovations-2017-revealed/
[2] Cervantes-Barragan L, Chai J N, Tianero M D, et al. Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+ CD8αα+ T cells[J]. Science, 2017: eaah5825.
[3] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12（12）： 720-727.
[4] Jostins L, Ripke S, Weersma R K, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease[J]. nature, 2012, 491（7422）： 119.
[5] Reis B S, Rogoz A, Costa-Pinto F A, et al. Mutual expression of the transcription factors Runx3 and ThPOK regulates intestinal CD4+ T cell immunity[J]. Nature immunology, 2013, 14（3）： 271-280
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
