發(fā)布日期：2017-08-10
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使得癌癥的死亡率明顯降低，但每年出爐的癌癥報(bào)告依然備受關(guān)注，全球每年新發(fā)病例和死亡人數(shù)依然都維持在百萬(wàn)級(jí)。
無(wú)論是化療、放療、手術(shù)，傳統(tǒng)癌癥手段均存在痛點(diǎn)。液體活檢的出現(xiàn)則有望顛覆傳統(tǒng)的癌癥早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控技術(shù)，為精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)和治療方案提供實(shí)時(shí)有效的技術(shù)支持。
經(jīng)過(guò)幾年發(fā)展，這項(xiàng)受到MIT好評(píng)的新技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)巨大的、全球性的產(chǎn)業(yè)，成為炙手可熱并且持續(xù)發(fā)酵升溫的市場(chǎng)。銀河證券報(bào)告指出，預(yù)計(jì)未來(lái) 10 年液體活檢市場(chǎng)將維持 21.7%的復(fù)合增長(zhǎng)率，全球市場(chǎng)容量可達(dá) 286 億美元。
動(dòng)脈網(wǎng)在今年6月曾發(fā)布過(guò)中美液體活檢領(lǐng)域5年的投融數(shù)據(jù)。通過(guò)對(duì)比投融數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管中國(guó)液體活檢行業(yè)起步比美國(guó)稍晚，但中國(guó)企業(yè)正在美國(guó)市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上一路追趕，并逐步將距離拉近。
那么，中國(guó)液體活檢企業(yè)發(fā)展?fàn)顩r究竟如何呢，這些企業(yè)如何在產(chǎn)業(yè)布局，行業(yè)待攻克難點(diǎn)和制勝點(diǎn)又在哪里呢？為此，動(dòng)脈網(wǎng)決定對(duì)這些企業(yè)布局進(jìn)行一次梳理。
相關(guān)企業(yè)掃描
液體活檢可分為6可子領(lǐng)域，即上游的捕獲、基因擴(kuò)增、試劑以及儀器市場(chǎng)；中游檢測(cè)服務(wù)市場(chǎng)以及下游數(shù)據(jù)市場(chǎng)。
由于上游市場(chǎng)的技術(shù)難度較大，更多的企業(yè)選擇在中游環(huán)節(jié)布局。目前，涉足上游捕獲市場(chǎng)的企業(yè)有13家，基因擴(kuò)增相關(guān)企業(yè)6家，中游環(huán)節(jié)布局企業(yè)則有37家。
捕獲和基因擴(kuò)增是實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的前提。這里的捕獲是一個(gè)廣義的概念，包括活體CTC的捕獲以及游離ctDNA的富集，是液體活檢的第一步。
CTC在腫瘤患者外周血中含量極低，在癌前病變或腫瘤早期數(shù)目更加稀少。一般患者10ml血中只有1-10個(gè) CTC，而 10ml血液里面有500億個(gè)紅細(xì)胞和上億白細(xì)胞 。因此，對(duì)基于CTC檢測(cè)企業(yè)而言，細(xì)胞捕獲是最上游的技術(shù)。
ctDNA檢測(cè)技術(shù)難度稍小。幾乎每個(gè)人的血液中都含有游離的ctDNA片段，但這些游離DNA的含量很低。將微量ctDNA擴(kuò)增，并且提高檢測(cè)的靈敏度和特異性則是基于ctDNA檢測(cè)的難點(diǎn)。
從融資輪次來(lái)看，國(guó)內(nèi)涉足液體活檢的企業(yè)可分為兩類(lèi)。一類(lèi)是后期布局的上市公司和新三板企業(yè)；另一類(lèi)海歸團(tuán)隊(duì)居多的初創(chuàng)企業(yè)。
在這個(gè)行業(yè)布局的上市公司一共有7家，其中除華大基因、貝瑞和康之外，其他公司幾乎都是通過(guò)投資、收購(gòu)或者業(yè)務(wù)拓展的方式布局行業(yè)。艾德生物也正在布局基于PCR技術(shù)和基于二代測(cè)序技術(shù)的伴隨診斷試劑兩大產(chǎn)品線。
初創(chuàng)企業(yè)大部分都已經(jīng)融到了A輪或者B輪融資。其中，燃石醫(yī)學(xué)以4.9億人民幣的融資額成為公開(kāi)融資最對(duì)的企業(yè)（諾禾致源融資總額7億，但由于液體活檢只是諾禾致源布局的一個(gè)領(lǐng)域，故此不納入比較）。
吉因加、鹍遠(yuǎn)基因、臻和科技、諾輝健康也都拿到了比較高的融資額度，分別是2億、1.88億、1.48億和2.76億人民幣。基本上到A輪的公司，融資金額都在千萬(wàn)級(jí)，動(dòng)輒上億。
上游產(chǎn)業(yè)，捕獲技術(shù)是核心
上游產(chǎn)業(yè)包括捕獲、基因擴(kuò)增、試劑耗材以及測(cè)序儀器四部分組成。前面提到，捕獲和基因擴(kuò)增是實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的前提。
目前液體活檢技術(shù)主要可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是ctDNA檢測(cè)，另一類(lèi)則是TCT檢測(cè)。
CTC檢測(cè)技術(shù)難度較大，其難點(diǎn)就在于物理分離方法無(wú)法分離出體積較小的腫瘤細(xì)胞，并且容易混入雜志；免疫親和法則需要識(shí)別細(xì)胞表面抗原進(jìn)而設(shè)計(jì)更具普適性的抗體。因此，CTC檢測(cè)嚴(yán)重受限于細(xì)胞捕獲技術(shù)。
CellSearch循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)是強(qiáng)生開(kāi)發(fā)的計(jì)數(shù)分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的全新產(chǎn)品。這是全球第一個(gè)也是唯一獲得FDA和CFDA批準(zhǔn)，用于惡性腫瘤疾病管理的檢測(cè)CTC的商業(yè)化產(chǎn)品。
但由于捕獲方式存在較大局限，而且無(wú)法實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞捕獲病進(jìn)行后續(xù)用藥指導(dǎo)檢測(cè)，該系統(tǒng)早在2016年就宣布停產(chǎn)。
CellSearch的捕獲技術(shù)是免疫親和法，通過(guò)腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原與抗體結(jié)合，對(duì)CTC進(jìn)行染色標(biāo)記和磁化。
國(guó)內(nèi)使用免疫富集技術(shù)的還有中科納康的腫瘤捕手，以及格諾生物的Cytoplorare。其中，腫瘤捕手是基于多肽納米磁珠捕獲技術(shù)；Cytoplorare則采用的是葉酸抗體，主要針對(duì)肺癌。
另一種方法則是物理分離法，利用CTC的細(xì)胞尺寸、密度以及電荷極性等特征實(shí)現(xiàn)與正常細(xì)胞的分離，常用的有過(guò)濾法、微流控法以及電極法。
益善生物的產(chǎn)品Canpatrol采用的是過(guò)濾法，根據(jù)CTC與正常細(xì)胞的大小差異，通過(guò)薄膜過(guò)濾提純CTC。
華大基因在2016年與新加坡液體活檢公司Clearbridge BioMedics簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，擴(kuò)展其CTC富集分離系統(tǒng)ClearCell? FX1在中國(guó)地區(qū)的推廣和應(yīng)用。
ClearCell? FX1采用的則是微流控技術(shù)。和卓生物的UniCyte細(xì)胞捕獲儀同樣是基于微流控技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)含量?jī)H為百萬(wàn)分之一的循環(huán)細(xì)胞捕獲。
ctDNA檢測(cè)與無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)有相似之處。ctDNA主要來(lái)源于凋亡的腫瘤細(xì)胞，根據(jù)腫瘤患者的臨床分期，ctDNA在cfDNA（cell free DNA）中所占的比例也不等，因此ctDNA檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。
受益于測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，ctDNA是有望最早成熟的液體活檢技術(shù)。目前ctDNA研究主要有兩個(gè)方向，一種是利用測(cè)序技術(shù)直接獲取ctDNA序列信息，另一種則是利用DNA擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)包含特定序列ctDNA濃度。
前一種需要將特定序列捕獲，分離純化再進(jìn)行測(cè)序；擴(kuò)增子測(cè)序則使用特定的引物對(duì)樣品進(jìn)行多級(jí)PCR后純化獲得特定序列進(jìn)行測(cè)序。
這兩種方法分別需要提前完成基因捕獲和擴(kuò)增，但大多數(shù)捕獲試劑盒產(chǎn)品都依賴(lài)國(guó)外企業(yè)定制，比如 Illumina、Life Technologies、Agilent Technologies等。
艾吉泰康在2015年推出了資助開(kāi)發(fā)并優(yōu)化的液相芯片捕獲法TargetSeq和多重PCR靶向擴(kuò)增法MultipSeq。這是目前兩類(lèi)主流基因組DNA靶向捕獲產(chǎn)品，也是為數(shù)不多的“中國(guó)造”產(chǎn)品。
中游領(lǐng)域：渠道營(yíng)銷(xiāo)和樣本積累
中游環(huán)節(jié)即檢測(cè)服務(wù)環(huán)節(jié)，這是直接面向市場(chǎng)的一環(huán)。渠道、技術(shù)、樣本積累缺一不可。中游環(huán)節(jié)布局企業(yè)最多，一共37家。但這些企業(yè)的模式不盡相同，或通過(guò)渠道占有市場(chǎng)，或積累樣本厚積薄發(fā)。
諾輝健康通過(guò)與眾安保險(xiǎn)、泰康人壽、愛(ài)康國(guó)賓、協(xié)和醫(yī)院、浙江腫瘤醫(yī)院、丁香園等機(jī)構(gòu)建立合作，建立起了覆蓋保險(xiǎn)、體檢、醫(yī)院、移動(dòng)醫(yī)療甚至社區(qū)中心的多維度渠道，這便是典型的渠道公司。
另外，像達(dá)安基因、優(yōu)訊醫(yī)學(xué)也通過(guò)醫(yī)院渠道獲取資源；迪安診斷依托實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)點(diǎn)也在全國(guó)各地建立了營(yíng)銷(xiāo)渠道。藥明康德雖然沒(méi)有正式推出液體活檢產(chǎn)品，但依托多年在醫(yī)藥行業(yè)積累的資源，同樣在行業(yè)頻頻布局。
2015年，海普洛斯與深圳人民醫(yī)院發(fā)起了萬(wàn)人基因組計(jì)劃。貝瑞和康依托此前通過(guò)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前市場(chǎng)積累的40萬(wàn)份中國(guó)女性基因組數(shù)據(jù)樣本?？朴嵣锱c國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院合作，旨在建立中國(guó)人群的癌癥突變數(shù)據(jù)庫(kù)。
華大基因也在這一環(huán)節(jié)花了重金。早在2014年華大基因便啟動(dòng)了“十萬(wàn)人腫瘤科研計(jì)劃”和“萬(wàn)人腫瘤‘基線’研究計(jì)劃”。
當(dāng)然，是渠道營(yíng)銷(xiāo)還是樣本積累，企業(yè)面臨的并不是單選題。比如華大基因、貝瑞和康、藥明康德、達(dá)安基因這些量級(jí)較大的企業(yè)其實(shí)兩方都有布局。
貝瑞和康在2015年7月推出昂科益系列后正式涉足腫瘤液體活檢領(lǐng)域，此后逐漸從原來(lái)單一的非小細(xì)胞肺癌擴(kuò)展到婦科腫瘤，甚至消化科腫瘤的檢測(cè)。
無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前領(lǐng)域的多年耕耘為公司進(jìn)軍腫瘤領(lǐng)域提供了渠道優(yōu)勢(shì)。依托在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，貝瑞和康建立起了圍繞醫(yī)院的檢測(cè)渠道，先后與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等國(guó)內(nèi)多家頂級(jí)醫(yī)院建立合作。
2015年8月，貝瑞和康聯(lián)合阿里云發(fā)起了“神舟基因數(shù)據(jù)云”項(xiàng)目，將此前積累的海量樣進(jìn)行分析，從而幫助實(shí)現(xiàn)個(gè)人基因組數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)解讀。盡管沒(méi)有發(fā)起任何基因組計(jì)劃，但依托兩個(gè)布局領(lǐng)域在渠道上優(yōu)勢(shì)，“神舟基因數(shù)據(jù)云”I期的樣本量已經(jīng)達(dá)到了40萬(wàn)，預(yù)計(jì)II期樣本量將超過(guò)100萬(wàn)。
下游環(huán)節(jié)：腫瘤大數(shù)據(jù)與分析
下游環(huán)節(jié)是指在測(cè)序環(huán)節(jié)后對(duì)數(shù)據(jù)的分析處理以及解讀。
不管是CTC檢測(cè)還是ctDNA檢測(cè)，都需要對(duì)癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)的深度認(rèn)知為數(shù)據(jù)解讀提供支持。
受益于測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，新一代技術(shù)極大的豐富了補(bǔ)充了人們對(duì)癌癥基因組學(xué)的認(rèn)知。再加之近幾年液體活檢行業(yè)逐漸成熟，人們對(duì)癌癥的遺傳信息也越來(lái)越了解。
但實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的解讀，不僅需要聯(lián)合測(cè)序技術(shù)與組學(xué)研究，同時(shí)還依賴(lài)于測(cè)序樣本的積累。這也是中游環(huán)節(jié)企業(yè)為什么要花費(fèi)精力積累樣本量的原因。
腫瘤大數(shù)據(jù)外，藥明康德、首度基因則從腫瘤的分析解讀出發(fā)。
首度基因通過(guò)中國(guó)癌癥云平臺(tái)這一公益數(shù)據(jù)平臺(tái)，為廣大癌癥基因組學(xué)研究人員提供免費(fèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)資源。
藥明康德在收購(gòu)NextCODE后成立了子公司明碼生物。NextCODE本就是業(yè)界領(lǐng)先的基因分析和生物信息公司，這樣的優(yōu)良基因也被傳承了下來(lái)。
2016年6月，于復(fù)旦大學(xué)簽署合作，為復(fù)旦大學(xué)提供基因測(cè)序和數(shù)據(jù)分析。同樣是這個(gè)月，子公司明碼生物從眾多公司中脫穎而出，為英國(guó)國(guó)家基因組計(jì)劃提供癌癥基因組數(shù)據(jù)分析服務(wù)。另外，明碼生物還與華為合作突出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)云平臺(tái)，也是國(guó)內(nèi)生物信息云領(lǐng)域的佼佼者。
藥明康德并非一家純粹的基因公司，但依托在生物信息領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和通過(guò)CRO在國(guó)際上打響的名號(hào)，與多國(guó)知名公司建立戰(zhàn)略合作，由下游環(huán)節(jié)出發(fā)切入液體活檢行業(yè)。
從自己最擅長(zhǎng)的領(lǐng)域出發(fā)，逐步深入一個(gè)新的領(lǐng)域，這樣的策略或許將給其他有擴(kuò)展計(jì)劃的企業(yè)一些啟示。
產(chǎn)業(yè)圖譜
來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)
